芐基位阻型抗腫瘤鉑(Ⅱ)配合物的研究.pdf

1、我們設(shè)計并合成了以(1R,2R)-NⅠ-芐基-1，2-環(huán)己二胺及其衍生物為配體的20個新穎的位阻型鉑(Ⅱ)配合物。所合成的配體和配合物均通過旋光儀、元素分析、紅外、核磁、質(zhì)譜進行了結(jié)構(gòu)確認及表征，并對代表性配合物2a進行了鉑譜分析。
　　體外生物活性研究表明大部分配合物對人肝癌細胞、人胃癌細胞、人卵巢癌細胞均具有一定細胞毒活性，其中配合物1a-4a具有優(yōu)于或與順鉑、奧沙利鉑相當?shù)募毎净钚?。?jù)此，又研究了配合物1a-4a對人胃癌順

2、鉑耐藥細胞(SGC7901/CDDP)與人正常肝細胞(LO2)的細胞毒活性，結(jié)果表示配合物2a的抗腫瘤活性最佳，在測定的腫瘤細胞中，它具有優(yōu)于順鉑的細胞毒活性，對順鉑耐藥細胞敏感，但對正常細胞毒性較小。在所合成的配合物中，以氯離子為離去基團的配合物組表現(xiàn)出了較好的細胞毒活性，以二羧酸根為離去基團的配合物細胞毒活性較低，這表明離去基團的選擇對配合物的活性有著重要的影響。其次，取代基氟原子位于芐基的鄰位與對位時配合物細胞毒活性要優(yōu)于間位，其

3、中以鄰位最好。因此，離去基團和載體配體對配合物的細胞毒活性均具有重要影響。
　　在機制研究中，配合物2a在SGC7901與SGC7901/CDDP細胞中的鉑含量均高于順鉑與奧沙利鉑。研究表明，配合物2a主要以誘導細胞凋亡的方式產(chǎn)生細胞毒活性而不是以壞死方式，它對SGC7901周期阻滯主要發(fā)生在S與G2期，而對HepG2作用時主要發(fā)生在G1期。Western Blot研究表明配合物2a與癌細胞作用后，能顯著增加Bax/Bcl-2比例

4、，下調(diào)Procaspase-3蛋白的表達，這說明該配合物以與線粒體相關(guān)的內(nèi)源性通路促進細胞凋亡。在凝膠電泳研究中，配合物2a與DNA能有效的結(jié)合，進而產(chǎn)生細胞毒活性。在配合物2a與鳥苷酸的作用中，配合物2a表現(xiàn)為單功能配合物，而順鉑、奧沙利鉑衍生物則為雙功能配合物。加入谷胱甘肽后，奧沙利鉑衍生物得到以[Pt2(DACH)2(GMP)(GS)]2+為主的加合產(chǎn)物，而配合物2a并沒有與谷胱甘肽和鳥苷酸共同結(jié)合，也沒有形成鳥苷酸被谷胱甘肽替代