芐基位阻型抗腫瘤鉑(Ⅱ)配合物的研究.pdf

1、我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了以(1R,2R)-NⅠ-芐基-1，2-環(huán)己二胺及其衍生物為配體的20個(gè)新穎的位阻型鉑(Ⅱ)配合物。所合成的配體和配合物均通過(guò)旋光儀、元素分析、紅外、核磁、質(zhì)譜進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn)及表征，并對(duì)代表性配合物2a進(jìn)行了鉑譜分析。
　　體外生物活性研究表明大部分配合物對(duì)人肝癌細(xì)胞、人胃癌細(xì)胞、人卵巢癌細(xì)胞均具有一定細(xì)胞毒活性，其中配合物1a-4a具有優(yōu)于或與順鉑、奧沙利鉑相當(dāng)?shù)募?xì)胞毒活性。據(jù)此，又研究了配合物1a-4a對(duì)人胃癌順

2、鉑耐藥細(xì)胞(SGC7901/CDDP)與人正常肝細(xì)胞(LO2)的細(xì)胞毒活性，結(jié)果表示配合物2a的抗腫瘤活性最佳，在測(cè)定的腫瘤細(xì)胞中，它具有優(yōu)于順鉑的細(xì)胞毒活性，對(duì)順鉑耐藥細(xì)胞敏感，但對(duì)正常細(xì)胞毒性較小。在所合成的配合物中，以氯離子為離去基團(tuán)的配合物組表現(xiàn)出了較好的細(xì)胞毒活性，以二羧酸根為離去基團(tuán)的配合物細(xì)胞毒活性較低，這表明離去基團(tuán)的選擇對(duì)配合物的活性有著重要的影響。其次，取代基氟原子位于芐基的鄰位與對(duì)位時(shí)配合物細(xì)胞毒活性要優(yōu)于間位，其

3、中以鄰位最好。因此，離去基團(tuán)和載體配體對(duì)配合物的細(xì)胞毒活性均具有重要影響。
　　在機(jī)制研究中，配合物2a在SGC7901與SGC7901/CDDP細(xì)胞中的鉑含量均高于順鉑與奧沙利鉑。研究表明，配合物2a主要以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的方式產(chǎn)生細(xì)胞毒活性而不是以壞死方式，它對(duì)SGC7901周期阻滯主要發(fā)生在S與G2期，而對(duì)HepG2作用時(shí)主要發(fā)生在G1期。Western Blot研究表明配合物2a與癌細(xì)胞作用后，能顯著增加Bax/Bcl-2比例

4、，下調(diào)Procaspase-3蛋白的表達(dá)，這說(shuō)明該配合物以與線粒體相關(guān)的內(nèi)源性通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在凝膠電泳研究中，配合物2a與DNA能有效的結(jié)合，進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞毒活性。在配合物2a與鳥(niǎo)苷酸的作用中，配合物2a表現(xiàn)為單功能配合物，而順鉑、奧沙利鉑衍生物則為雙功能配合物。加入谷胱甘肽后，奧沙利鉑衍生物得到以[Pt2(DACH)2(GMP)(GS)]2+為主的加合產(chǎn)物，而配合物2a并沒(méi)有與谷胱甘肽和鳥(niǎo)苷酸共同結(jié)合，也沒(méi)有形成鳥(niǎo)苷酸被谷胱甘肽替代