氨基醇類抗生素甲砜霉素和氟苯尼考的不對稱合成研究.pdf

1、甲砜霉素(1)和氟苯尼考(2)皆是β-氨基醇類廣譜抗生素，對革蘭氏陰性和陽性菌都有效。它們的結(jié)構(gòu)特征是分子中含有兩個手性中心的鄰氨基醇片段，其中2是1的3’-氟代產(chǎn)物。由于它們高效抗菌活性和特殊化學結(jié)構(gòu)，吸引了許多合成化學家的興趣。
　　 本論文以1和2的工業(yè)不對稱合成為研究目標，分別以不對稱氮雜環(huán)丙烷化反應和Sharpless不對稱雙羥基化反應為兩種關鍵手性技術，探索了兩條1和2的不對稱合成新途徑。主要內(nèi)容如下：
　　

2、 第一章扼要綜述了1和2自開發(fā)以來的合成研究進展。針對目前工業(yè)合成中所采用以對甲砜基苯甲醛為原料的化學拆分途徑，明確了以不對稱氮雜環(huán)丙烷化反應和Sharpless不對稱雙羥基化反應為關鍵步驟的1和2不對稱合成研究。
　　 第二章以對甲砜基苯甲醛為起始原料，開發(fā)了一條以不對稱氮雜環(huán)丙烷化反應為關鍵反應的l和2不對稱合成新路線。以(R)-VANOL與硼酸三苯酯原位形成的手性Lewis酸催化劑高效地催化亞胺9與重氮乙酸乙酯的不對稱氮雜

3、環(huán)丙烷化反應，關鍵手性合成砌塊(2S，3S)-吖啶酯8的化學收率高達93％，光學純度為85％(經(jīng)Hexane/DCM重結(jié)晶ee值>99％)。采用對甲苯磺酸將由LiBH4高化學選擇性地還原8而獲得的(2S，3S)-吖啶醇12進行立體專一開環(huán)獲得(1R，2R)-氨基丙二醇40，繼而經(jīng)脫保護及酰胺化即得1，以對甲砜基苯甲醛計算，1的總收率為47％。利用氟代試劑DAST將12進行高化學選擇性的Middleton氟代反應，以93％的化學收率獲得(

4、2S，3S)-氟代吖啶13，續(xù)行立體專一開環(huán)、脫保護及酰胺化三步程序即得2，以對甲砜基苯甲醛計算，2的總收率為46％。采用X射線單晶衍射和NOESY實驗對8的絕對立體構(gòu)型進行了表征。
　　 第三章以對甲砜基苯甲醛為起始原料，探索了另一條以Sharpless不對稱雙羥基化反應為關鍵反應的1和2不對稱合成新途徑。對甲砜基肉桂酸乙酯(68)在經(jīng)典的Sharpless不對稱雙羥基化反應條件下進行雙羥基化反應，關鍵手性合成砌塊(2R，3S

5、)-二羥基羧酸酯67的化學收率為95％，對映選擇性高達98.7％ee。用對硝基苯磺酰氯使67的α-羥基進行區(qū)域選擇性地磺?；磻?，獲得相應的(2R，3S)-磺酸酯70，續(xù)行疊氮化、還原和酰胺化三步得(2S，3S)-酰胺72。72經(jīng)噁唑啉環(huán)化和化學選擇性還原獲得(4S，5R)-噁唑啉醇65。65通過開環(huán)、脫保護和酰胺化三步即得1，以對甲砜基苯甲醛計算，1的總收率為27％。65經(jīng)過Ishikawa試劑氟代、開環(huán)、還原脫保護和酰胺化四步反應可