異煙肼磷脂前體藥物脂質(zhì)體的制備和性質(zhì)研究.pdf

1、脂質(zhì)體(Liposome)，是天然的或人工制備的自組裝體，是由脂質(zhì)雙分子層(LipidBilayer)構(gòu)成的一種單室或多室囊泡結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)體在生物學(xué)、生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中已經(jīng)成為非常有用的模型、試劑和工具。在脂質(zhì)體的研究和應(yīng)用中，實現(xiàn)對藥物的高包封率是難點之一。本論文提出新方法：即先制備兩親性的磷脂前體藥物，利用兩親性磷脂自身的聚集性質(zhì)，將其制備成為脂質(zhì)體。在脂質(zhì)體形成過程中，含藥物的疏水鏈被包封在脂質(zhì)體的疏水層中，從而將藥物幾乎全部包封

2、在脂質(zhì)體的內(nèi)部，包封率接近100％，藥脂比為2(通常情況下親水性藥物如異煙肼脂質(zhì)體的藥脂比不超過0.35)。
　　 本文以異煙肼(INH)為藥物模型討論這種前體藥物脂質(zhì)體的制備及藥物控釋能力。首先合成了異煙肼前體藥物4-(4-甲酰肼吡啶)-4-丁酮酸(PINH)，PINH與氯化亞砜反應(yīng)，得到活性較高的酯化劑4-(4-甲酰肼吡啶)-4-丁酮酰氯(PINHC1)。在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下，用PINHC1使甘油磷脂酰膽堿(

3、GPC)酯化得到異煙肼磷脂前體藥物(INHPC)。以異煙肼磷脂前體藥物為原料，采用薄膜超聲分散法制備異煙肼磷脂前體藥物脂質(zhì)體。透射電鏡(TEM)觀察表明，成功制備了橢球形脂質(zhì)體。動態(tài)光散射(DLS)測定發(fā)現(xiàn)，隨著超聲時間的延長，脂質(zhì)體的粒徑逐漸減小，超聲2 h后粒徑從1553±118.1nm逐漸減小到450±113.6 nm。當(dāng)高濃度脂質(zhì)體成倍稀釋時，粒徑先迅速減小，然后基本保持在594±77.2 nm。脂質(zhì)體濃度變?yōu)樵瓉淼那Х种粫r，

4、仍能觀測到脂質(zhì)體較強的散射信號，因此，選擇合適的超聲時間和磷脂濃度可制得粒徑大小在一定范圍可控的脂質(zhì)體。用透析法研究了異煙肼磷脂前體藥物脂質(zhì)體的體外釋藥性能。以紫外法(UV)和循環(huán)伏安法(CV)檢測了脂質(zhì)體的釋藥過程。研究表明，在透析實驗中，脂質(zhì)體釋放出的是異煙肼的前體藥物PINH而不是異煙肼，這是因為酯鍵比酰胺鍵容易發(fā)生水解；從釋放曲線中可以看出，脂質(zhì)體對PINH有控制釋放的能力。
　　 將前體藥物與脂質(zhì)體結(jié)合的方法不僅有利于