多種顯像劑PET-CT顯像在胃癌評價中的實驗及臨床研究.pdf

1、目的:
　　胃癌在所有惡性腫瘤中發(fā)病率占第四位，死亡率據(jù)第二位，嚴重危害著人類健康。手術(shù)是治療早期胃癌的最有效的方法，但術(shù)前對區(qū)域淋巴結(jié)狀況以及有無遠處轉(zhuǎn)移的評價對指導(dǎo)治療至關(guān)重要。18F-FDGPET已常規(guī)應(yīng)用于多種惡性腫瘤的診斷和臨床分期，如肺癌、淋巴瘤、結(jié)直腸癌、黑色素瘤等，但多項研究均顯示18F-FDGPET在評價治療反應(yīng)以及預(yù)后方面有優(yōu)勢，但在胃癌原發(fā)灶診斷、區(qū)域淋巴結(jié)狀況以及有無遠處轉(zhuǎn)移的評價方面，與腹部超聲、超聲內(nèi)鏡

2、、MDCT以及MRI比較，18F-FDGPET均未表現(xiàn)出優(yōu)勢。隨著其他正電子顯像劑如18F-FLT、18F-FMISO的出現(xiàn)，這些顯像劑是否能提高PET/CT在胃癌原發(fā)灶診斷、區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)及遠處轉(zhuǎn)移的評價效能目前研究尚少，因此本研究擬進行多種正電子顯影劑的PET/CT顯像，以評價不同正電子顯像劑對胃癌的綜合診斷效能。
　　本研究分為以下三個部分:一、建立胃癌動物模型為多種正電子顯像劑PET/CT動物顯像做準備。以裸鼠為研究動物，

3、皮下移植MKN45人胃癌細胞，動態(tài)觀察瘤體生長情況并制作病理切片顯微鏡下觀察腫瘤細胞情況;二、多種正電子顯像劑在荷瘤裸鼠模型體內(nèi)生物學(xué)分布及PET/CT顯像研究。尾靜脈注射18F-FDG和18F-FLT后60min、注射18F-FMISO后90min處死裸鼠，取瘤體及多器官稱重并測定放射性計數(shù)，研究各顯像劑在荷瘤裸鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布(％ID/g);尾靜脈注射18F-FDG、18F-FLT和18F-FMISO后用SimensTruepoi

4、ntBiography64PET/CT顯像系統(tǒng)進行各組正電子顯像劑PET/CT顯像，觀察18F-FDG、18F-FLT和18F-FMISO在荷MKN45胃癌裸鼠體內(nèi)的PET/CT顯像情況，初步評價三者在胃癌模型中的診斷價值;三、多種正電子顯像劑PET/CT顯像在胃癌中的臨床應(yīng)用研究?；仡櫺苑治雠R床擬診為胃癌、治療前進行PET/CT檢查的197例患者，探討原發(fā)灶大小、不同病理類型及分期對18F-FDG、18F-FLT和18F-FMISO攝

5、取程度的影響，以及18F-FDG、18F-FLT和18F-FMISO對胃癌的綜合診斷效能。
　　資料和方法:
　　一、動物模型的建立和鑒定。將MKN45細胞懸液皮下移植入裸鼠(4～5周齡，體重13～16g)，動態(tài)觀察移植瘤的生長狀況;移植4周后隨機選取6只荷瘤裸鼠處死，解剖出瘤體，制作病理切片進行光鏡下觀察瘤細胞情況。
　　二、多種正電子顯像劑在荷瘤裸鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布及PET/CT顯像研究。荷瘤裸鼠生物學(xué)分布研究:9

6、只荷瘤裸鼠隨機分成3組，A～C組，每組3只，尾靜脈分別注射18F-FDG、18F-FLT和18F-FMISO后60min、60min和90min處死裸鼠進行生物學(xué)分布研究，分離各臟器和腫瘤組織，計算腫瘤和其他各臟器包括血樣的每克組織百分攝入活度(％ID/g)，以及腫瘤對正常組織和器官的％ID/g比值(T/NT);荷瘤裸鼠不同顯像劑PET/CT顯像研究:24只荷瘤裸鼠隨機分成3組，A1～C1組，每組8只，A1組行18F-FDGPET/CT

7、顯像，B1組行18F-FLTPET/CT顯像，C1組行18F-FMISOPET/CT顯像，對比不同顯像劑在裸鼠移植瘤的攝取情況，評價移植瘤對不同正電子顯像劑的攝取情況。
　　三、多種正電子顯像劑PET/CT顯像在胃癌中的臨床應(yīng)用研究。(1)通過對2011年1月至2014年3月的197例臨床擬診為胃癌的患者的PET/CT顯像進行回顧性分析，所有197例均進行了18F-FDGPET/CT顯像，其中46例行18F-FDGPET/CT后1

8、周內(nèi)進行了18F-FLTPET/CT顯像，26例行18F-FDGPET/CT后1周內(nèi)進行了18F-FMISOPET/CT顯像;(2)對每種正電子顯像劑的PET/CT圖像均進行視覺分析和半定量分析，計算病變組織、區(qū)域淋巴結(jié)以及遠處轉(zhuǎn)移灶的SUVmax;(3)分別計算18F-FDG、18F-FLT、18F-FMISOPET/CT對胃癌原發(fā)灶、區(qū)域淋巴結(jié)診斷的靈敏度和特異性，以及18F-FDG對胃癌遠處轉(zhuǎn)移診斷的靈敏度，綜合評價18F-FDG

9、、18F-FLT、18F-FMISOPET/CT對胃癌診斷的綜合效能。
　　統(tǒng)計學(xué)分析:采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包，各組之間均數(shù)的比較采用配對t檢驗，率的比較采用卡方檢驗，以P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　結(jié)果:
　　一、39只裸鼠成瘤率100％，右側(cè)腋部皮下移植MKN45人胃癌細胞后14天均長出直徑約5mm的瘤結(jié)節(jié)，腫瘤體積大于50mm3，自第3周腫瘤生長迅速，21天腫瘤長徑約9.5mm，腫瘤體積超過200mm

10、3，28天及35天后腫瘤長徑分別約18mm和19.5mm，腫瘤平均體積約500mm3和750mm3。移植瘤初期為圓形、卵圓形，之后逐漸變得不規(guī)則，表面凹凸不平，呈結(jié)節(jié)融合狀。切面呈灰白色，質(zhì)韌，半透明，與臨床胃腺癌組織標本相似。組織切片見大量異形細胞團，部分細胞呈印戒狀，異形細胞核仁明顯，可見較多核分裂相，保留了原始細胞的特性。
　　二、3種顯像劑在荷瘤裸鼠模型體內(nèi)的生物學(xué)分布和PET/CT顯像。
　　(1)3種顯像劑在荷胃

11、癌移植瘤裸鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布情況:①18F-FDG在荷瘤裸鼠移植瘤和各組織或器官的每克組織百分攝入活度(％ID/g)從高到低依次為:腫瘤＞心?。灸I＞脾臟，在血和肌肉中較低;18F-FLT組依次為:腫瘤＞肝臟＞腎臟，在血、心、肺和肌肉中較低;18F-FMISO組依次為:腎臟＞腫瘤＞肝臟，在血、脾臟和肌肉中較低;18F-FDG組和18F-FLT組腫瘤與血、腫瘤與肌肉、腫瘤和肺的％ID/g比值(T/NT)均大于2，18F-FMISO組僅腫瘤與

12、肌肉的％ID/g比值(T/NT)大于2;②18F-FDG組瘤體％ID/g明顯高于18F-FLT組和18F-FMISO組，差別有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.01），但18F-FLT組和18F-FMISO組瘤體％ID/g差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);③18F-FDG組和18F-FLT組、18F-FDG組和18F-FMISO組各器官或組織以及腫瘤與血、腫瘤與肌肉、腫瘤與肺的％ID/g比值(T/NT)差別均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均小于0.002），而

13、18F-FLT組和18F-FMISO組除在肝、脾的％ID/g差別有統(tǒng)計學(xué)意義（t值分別為3.805，9.799，P值分別為0.007和0.000），余差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均大于0.05)。
　　(2)3種顯像劑PET/CT顯像情況:①移植瘤部位均見不同程度的攝取，18F-FDG攝取最高，其次是18F-FLT，攝取最低的是18F-FMISO，移植瘤攝取18F-FDG、18F-FLT和18F-FMISO的平均SUV值(SUVmean

14、)分別約6.76、4.88和3.48，經(jīng)兩兩配對t檢驗差別均有統(tǒng)計學(xué)意義（t值分別為3.147，6.285和10.24，P值分別為0.016，0.000和0.000）;②除腫瘤攝取外，F(xiàn)DG在裸鼠腦、腎臟、肝臟部位有明顯攝取，F(xiàn)LT在裸鼠腎臟、肝臟、脾臟有明顯的攝取，F(xiàn)MISO在肝臟、腎臟部位有明顯的攝取;③3種顯像劑腫瘤與肌肉SUVmean比值(T/NT)經(jīng)兩兩配對t檢驗差別均有統(tǒng)計學(xué)意義（18F-FDG組與18F-FLT組，18F-

15、FDG組與18F-FMISO組，18F-FLT組與18F-FIMSO組t值分別為6.636，9.391和6.182，P值均為0.000）;3組顯像劑腫瘤與肺SUVmean比值(T/NT)經(jīng)兩兩配對t檢驗差別均有統(tǒng)計學(xué)意義(18F-FDG組與18F-FLT組，18F-FDG組與18F-FMISO組，18F-FLT組與18F-FIMSO組t值分別為7.136，9.800和11.774，P值均為0.000)，3組顯像劑腫瘤與肌肉、腫瘤與肺SU

16、Vmean比值均大于3。
　　三、(1)197例患者最終經(jīng)胃鏡活檢或手術(shù)病理確診胃癌168例，其中包括印戒細胞癌26例，高、中、低分化腺癌138例，粘液腺癌4例;良性病變29例，其中胃炎16例，胃潰瘍7例，不典型增生4例，胃多發(fā)息肉病2例;原發(fā)灶T分期T1期胃癌9例，T2-T4期胃癌159例;經(jīng)PET/CT、MDCT、US和手術(shù)病理確診區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移95例，肝轉(zhuǎn)移42例，腹膜轉(zhuǎn)移47例，肺轉(zhuǎn)移16例，腎上腺轉(zhuǎn)移9例，骨骼轉(zhuǎn)移23例

17、，最終臨床分期Ⅰ期11例，Ⅱ期26例，Ⅲ期48例，Ⅳ期83例。
　　(2)18F-FDGPET/CT正確診斷胃癌152例，靈敏度為90.5％(152/168)，對T1期胃癌診斷的靈敏度為22.2％(2/9)，對T2-T4期診斷的靈敏度為94.3％(150/159)，對所有高、中、低分化腺癌診斷的靈敏度100％(138/138)，對印戒細胞癌診斷的靈敏度57.5％(15/26)，對粘液腺癌診斷的靈敏度25.0％(1/4)，對原發(fā)灶小

18、于3.0cm診斷的靈敏度為71.0％(22/31)，對大于3.0cm病灶診斷靈敏度為99.3％(136/137);29例胃良性病變患者，18F-FDGPET/CT假陽性12例，特異性58.6％(17/29)。46例患者行18F-FLTPET/CT顯像，最終確診胃癌37例，靈敏度為89.2％(33/37)，對T1期胃癌的診斷靈敏度為100％(2/2)，對T2-T4期胃癌診斷的靈敏度為88.6％(31/35)，對印戒細胞癌診斷的靈敏度為10

19、0％(3/3)，對所有高、中、低分化腺癌診斷的靈敏度為88.2％(30/34)，對原發(fā)灶小于3.0cm診斷的靈敏度80.0％(16/20)，對大于3.0cm病灶診斷的靈敏度100％(17/17);9例炎癥18F-FLTPET/CT顯像均未見FLT攝取，特異性100％(9/9);26例患者行18F-FMISOPET/CT顯像，最終確診胃癌20例，18F-FMISOPET/CT正確診斷胃癌9例，靈敏度為45.0％(9/20)，均為T3-T4

20、期、中至低分化腺癌患者，且病灶均大于3.0cm。
　　18F-FDGPET/CT與18F-FLTPET/CT在胃癌原發(fā)灶診斷的靈敏度經(jīng)卡方檢驗差別無統(tǒng)計學(xué)意義，X2為0.59，P值為0.811，特異性經(jīng)Fisher精確概率法卡方檢驗差別有統(tǒng)計學(xué)意義，P值為0.036;18F-FDGPET/CT與18F-FMISOPET/CT、18F-FLTPET/CT與18F-FMISOPET/CT在胃癌原發(fā)灶診斷的靈敏度差別經(jīng)卡方檢驗均有統(tǒng)計學(xué)

21、意義，X2分別為30.052和13.074，P值均為0.000;18F-FDGPET/CT與18F-FLTPET/CT在對T1期胃癌、T2-T4期胃癌、印戒細胞癌、原發(fā)灶小于3.0cm和原發(fā)灶大于3.0cm診斷的靈敏度差別經(jīng)卡方檢驗差別均無統(tǒng)計學(xué)意義，P值分別為0.109、1.527、0.268、0.470和1.000，但18F-FDGPET/CT與18F-FMISOPET/CT、18F-FLTPET/CT與18F-FMISOPET/C

22、T在T2-T4期胃癌診斷的靈敏度差別均有統(tǒng)計學(xué)意義，X2分別為43.576和12.182，P值均為0.000;3種顯像劑PET/CT顯像對高、中、低分化腺癌診斷的靈敏度差別均有統(tǒng)計學(xué)意義，P值分別為0.001、0.000和0.001;18F-FDGPET/CT與18F-FMISOPET/CT,18F-FLTPET/CT與18F-FMISOPET/CT在診斷胃癌原發(fā)灶小于3.0cm和大于3.0cm病灶的靈敏度差別均有統(tǒng)計學(xué)意義，P值分別為

23、0.003、0.001和0.000、0.006。
　　(3)168例胃癌患者經(jīng)PET/CT、MDCT、US和手術(shù)病理共確診區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移139例，其中手術(shù)84例，切除淋巴結(jié)935枚，其中141枚(15.1％)病理為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，18F-FDG顯像陽性120枚(85.1％)，794例為良性淋巴結(jié)（炎性增生或正常淋巴結(jié)）;18F-FLT及18F-FMISO顯像組全部進行了手術(shù)，18F-FLT顯像組共切除淋巴結(jié)306枚，其中54枚(17.

24、6％)病理證實為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，18F-FLT陽性35枚(64.8％)，18F-FMISO顯像組共切除淋巴結(jié)185枚，其中37枚(20.0％)經(jīng)病理證實為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，18F-FMISO陽性9枚(24.3％)。18F-FDGPET/CT發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移36例，靈敏度為85.7％(36/42);發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移29例，靈敏度61.7％(29/47);發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移16例，靈敏度100％（16/16）;發(fā)現(xiàn)腎上腺轉(zhuǎn)移9例，靈敏度100％(9/9)，發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移1

25、7例，靈敏度73.9％(17/23)。46例患者行18F-FLTPET/CT檢查，最終37例確診胃癌，病理證實腹膜轉(zhuǎn)移2例均未被18F-FLTPET/CT檢出;26例患者行18F-FMISOPET/CT檢查，最終確診胃癌20例，PET/CT及MDCT、US未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。
　　3種顯像劑PET/CT在區(qū)域淋巴結(jié)診斷的靈敏度經(jīng)卡方檢驗差別均有統(tǒng)計學(xué)意義，X2分別為9.860，17.691和7.638，P值分別為0.002、0.001

26、和0.006;18F-FDGPET/CT與18F-FLTPET/CT診斷區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特性性經(jīng)卡方檢驗差別有統(tǒng)計學(xué)意義，X2為13.503，P值為0.000;18F-FDGPET/CT與18F-FLTPET/CT對腹膜轉(zhuǎn)移探測的靈敏度差別無統(tǒng)計學(xué)意義，P值為0.188。
　　(4)18F-FDG在胃癌原發(fā)灶攝取的SUVmax為8.83±4.63，在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SUVmax為6.14±2.26，在肝轉(zhuǎn)移灶的SUVmax為9.0

27、5±4.21，在腹膜轉(zhuǎn)移灶的SUVmax為7.15±3.46，在肺轉(zhuǎn)移灶的SUVmax為6.76±2.57，在腎上腺轉(zhuǎn)移灶的SUVmax為6.32±2.04，在骨轉(zhuǎn)移灶的SUVmax為8.87±4.37。18F-FLT在胃癌原發(fā)灶攝取的SUVmax約5.33±2.12，在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SUVmax為3.57±1.75;18F-FMISO在胃癌原發(fā)灶攝取的SUVmax為4.04±1.55，在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SUVmax為2.40±0.3

28、2。
　　3種顯像劑在胃癌原發(fā)灶攝取的SUVmax差別有統(tǒng)計學(xué)意義，t值分別為4.239、5.674和2.153，P值分別為0.001、0.000和0.048;18F-FDG和18F-FLT、18F-FDG和18F-FMISO在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的SUVmax差別有統(tǒng)計學(xué)意義，t值分別為5.316和3.786，P值分別為0.000和0.032，18F-FLT和18F-FMISO在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SUVmax差別無統(tǒng)計學(xué)意義，t值為1

29、.303，P值為0.283。
　　結(jié)論:
　　1.18F-FLTPET/CT與18F-FDGPET/CT在胃癌原發(fā)灶診斷方面有相同的靈敏度，18F-FLTPET/CT在區(qū)域淋巴結(jié)診斷的靈敏度較18F-FDGPET/CT差，但18F-FLTPET/CT在胃癌原發(fā)灶、區(qū)域淋巴結(jié)診斷的特異性高于18F-FDGPET/CT，因此聯(lián)合應(yīng)用18F-FLTPET/CT和18F-FDGPET/CT可提高胃癌和區(qū)域淋巴結(jié)診斷的準確性;