HERG基因多態(tài)性與獲得性房顫的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、心房顫動（atrial fibrillation，房顫）是臨床上最常見的心律失常之一。房顫可引起患者心悸，誘發(fā)心力衰竭，還可引起動脈栓塞（尤以腦栓塞危害最大）。房顫的社會經(jīng)濟負擔重大，而目前臨床上尚無有效的治療手段，因此對其發(fā)病機制的深入了解將有助于該病的治療。 多數(shù)房顫發(fā)生于一些器質(zhì)性心臟病患者，如瓣膜性心臟病、高血壓病、冠心病、心肌病等。這類房顫被稱為獲得性房顫。此類房顫的發(fā)生多有一定的心臟病理改變，但是有許多有著同樣疾病的

2、個體卻沒有發(fā)生房顫，說明其也存在一定的遺傳易感性。例如臺灣學者發(fā)現(xiàn)minK（KCNE1）基因38G等位基因在有房顫危險因素的患者中易引起房顫。 目前，家族性房顫致病基因的研究已取得較大進展，已明確的相關(guān)基因多與鉀離子通道有關(guān)。這也給獲得性房顫的研究一定的啟示。緩慢型延遲整流性鉀流（IKs）與快速型延遲整流性鉀流（IKr）是心肌細胞復極的主要電流，已經(jīng)明確，如果這兩種電流功能減弱可引起長QT綜合征（LQTS），而功能增強可使復極加

3、快，有效不應期縮短，形成房顫。IKr通道由HERG+KCNE2基因編碼，Hong等對一房顫家系進行研究發(fā)現(xiàn)位于第7號染色體7q35-36上的HERG基因的一種突變（N588K）可同時引起房顫和短QT綜合癥。總之，我們有理由認為房顫與IKr密切相關(guān)。所以本課題擬以上海市新華醫(yī)院心內(nèi)科病人為研究對象，從Hapmap公布的海量數(shù)據(jù)中挑選符合要求的標簽SNP，用少量的標簽SNP覆蓋比較大的基因區(qū)段，探討HERG遺傳多態(tài)性與獲得性房顫的關(guān)系。

4、 研究目的: 1、探索HERG基因?qū)Λ@得性房顫發(fā)病的貢獻，為房顫的治療和新藥物的開發(fā)提供新的靶點。 2、探索HERG基因多態(tài)性與其他因素的交互作用，更好的解釋內(nèi)因和外因的共同作用促使疾病的發(fā)生。 3、提供漢族HERG基因各SNP位點頻率數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)將為其他民族房顫流行病學研究提供可比較的基線數(shù)據(jù)，為房顫的防治提供依據(jù)。 材料與方法: 采用以醫(yī)院為基礎的1：1配比病例對照研究，選定HERG基因

5、的4個tagSNP進行關(guān)聯(lián)分析。病例組來自2007年4月1日至2008年2月31日入住上海新華醫(yī)院心內(nèi)科的房顫病人，診斷標準為：有房顫病史或心電圖上P波消失，代之以頻率為350-600次/分、形狀大小不同、間隔不均勻的f波，QRS波群間距離絕對不規(guī)則。排除標準：甲亢患者、年齡小于65歲無原因的孤立性房顫患者和家族性房顫患者。最后得到符合標準病人。對照組選取與房顫病例來自同一病區(qū)但無房顫病史及心電圖無房顫表現(xiàn)者，最終得到267個對子，匹配

6、條件：性別相同、年齡相差不超過5歲、基礎性心臟病病情相似（心瓣膜病）。抽取血樣，ACD抗凝，應用酚-氯仿法抽提基因組DNA，應用Beckman公司SNPStream技術(shù)平臺，對所有的選定的SNP進行分型，確定各位點的遺傳模型，采用多元Logistic回歸分析各位點以及其他因素對房顫的作用，并應用Haploview4．0軟件進行推斷，以期發(fā)現(xiàn)有意義的單倍型，還利用MDR軟件研究遺傳多態(tài)性與環(huán)境之間交互作用對房顫發(fā)病的影響。 研究結(jié)

7、果: 對照組除左房內(nèi)徑比房顫組小（P<0．001），其他情況與房顫組匹配較好。經(jīng)檢驗，所有位點均符合Hardy-Weinberg平衡。分析發(fā)現(xiàn)：rs1805120（位于HERG第六外顯子）的基因型和等位基因頻率在兩組間的差異均有統(tǒng)計學意義（P=0．038和P=0．017）。在顯性模型中，發(fā)現(xiàn)TT基因型可增加房顫的患病風險，OR=2．16（95％CI：1．22-3．85，P=0．0070），經(jīng)Bonferroni方法校正后仍有統(tǒng)計

8、學意義。按左房大小進行分層發(fā)現(xiàn)兩層OR非同質(zhì)，在左房增大的研究對象中OR=6．29（95％CI：1．43-27．78，P=0．004）。條件Logistic回歸分析提示rs1805120位點HR=2．19（95％CI：1．21-3．95，P=0．0095），校正協(xié)變量后為3．55（95％CI 1．12-11．24，P=0．0319）。單倍型分析未發(fā)現(xiàn)有意義的單倍型。MDR分析交互作用提示5因子模型為最佳模型，它們是左房內(nèi)經(jīng)、rs180