鈣及維生素D對早期乳腺癌患者骨量的影響.pdf

1、研究背景：
　　 乳腺癌是我國婦女常見的惡性腫瘤，隨著生活習慣改變，飲食結構的西方化，生育年齡、肥胖等其他未知因素的影響，乳腺癌的發(fā)病率在逐年增加，在上海、北京等大城市乳腺癌已成為女性第一位高發(fā)癌，這一趨勢在各大城市將繼續(xù)，并逐漸擴展到農(nóng)村。乳腺癌的治療是以手術為主，輔以放化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療等的綜合治療。近年來以蒽環(huán)類藥物為基礎的聯(lián)合化方案使乳腺癌的治療效果進一步提高。內(nèi)分泌治療的進步如第三代芳香化酶抑制劑(Arom

2、atase inhibitors，AIs)和卵巢功能抑制劑（Luteinizing Hormone-Releasing Hormone，LHRH）的臨床應用使患者獲得更長的無病生存期和總生存期。正是得益于更早期的發(fā)現(xiàn)和更有效地治療，乳腺癌總的死亡率呈現(xiàn)下降趨勢。
　　 由于乳腺癌患者的生存期延長，如何提高患者的生活質量自然成為人們關注的焦點，骨骼健康是保證患者具有較高生活質量的重要因素之一。長期隨訪的結果提示，乳腺癌患者的骨密度

3、（Bone Mineral Density,BMD）低于同齡正常女性，發(fā)生跌倒及骨折的風險高于普通人群，特別是55歲以前患乳腺癌的人群腰椎骨折的風險顯著增加。
　　 乳腺癌患者術后通常要接受4-8程的化療，化療可直接作用于骨細胞，使患者骨量下降，還導致患者閉經(jīng)或提前絕經(jīng)，卵巢合成雌激素的功能受損，也使患者骨量丟失加速;內(nèi)分泌治療一般持續(xù)5年，內(nèi)分泌治療藥物中除三苯氧胺對絕經(jīng)后患者的骨量具有保護作用外，其他藥物都會不同程度地引起骨

4、量丟失，使其患骨質疏松(Osteoporosis，OP)的風險增加，特別是在服用AIs的絕經(jīng)后患者中，其骨折發(fā)生率明顯高于使用三苯氧胺的患者，也明顯高于同齡正常女性。鑒于OP引起的癥狀，甚至骨折將嚴重地影響患者的生活質量及生存率，ASCO建議有必要提前預防乳腺癌治療引起的骨量丟失。
　　 充足的鈣(Calcium，Ca)及維生素D(Vitamin D，VD)對骨的礦化及維持BMD正常起著重要作用。國外一項對29個大型臨床隨機臨床

5、實驗的meta分析顯示，補充Ca及VD有利于阻止骨量丟失及骨質疏松性骨折的發(fā)生，特別是在老年人群，依從性好，具有高危因素的患者中效果更顯著。本研究通過兩個隨機對照臨床試驗，分別在接受內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后乳腺癌患者中，觀察補充Ca及VD預防或減少骨量丟失的效果，為臨床工作中乳腺癌患者OP的防治提供實驗依據(jù)。
　　 研究目的：
　　 1.探討補充Ca及VD對減少絕經(jīng)前早期乳腺癌患者內(nèi)分泌治療期間骨量丟失的作用。

6、　　 2.探討Ca及VD防治絕經(jīng)后早期乳腺癌患者使用阿那曲唑治療引起的骨量丟失的效果。
　　 研究方法：
　　 1.研究對象的選取
　　 1.1、絕經(jīng)前乳腺癌患者選取2008年8月至2010年8月在我院乳腺科進行治療的絕經(jīng)前乳腺癌患者。
　　 1.1.1、納入標準:
　　 (1)入院時月經(jīng)正常，F(xiàn)SH和雌二醇水平處在絕經(jīng)前狀態(tài)。
　　 (2)經(jīng)病理確診為浸潤性乳腺癌，常規(guī)進行改良根治術。

7、
　　 (3)病理分期為Ⅰ-ⅢA期的早期乳腺癌患者。
　　 (4)術后常規(guī)行輔助化療，具體化療方案參照NCCN最新版臨床實踐指南。
　　 (5)激素受體陽性，后續(xù)內(nèi)分泌治療為三苯氧胺（用法:20mg/片/d，口服）或托瑞米芬（用法:60mg/片/d，口服）。
　　 (6)參照WHO診斷標準，內(nèi)分泌治療前檢測BMD正?；蚬橇繙p少（T值＞-2.5）。
　　 1.1.2、排除標準:
　　 (1)

8、既往有高血壓、糖尿病、冠心病等慢性病史。
　　 (2)既往有骨關節(jié)病史或骨折史。
　　 (3)近3個月內(nèi)使用過影響骨代謝的藥物。
　　 (4)治療期間出現(xiàn)骨轉移。
　　 (5)肝腎功能異常，包括患有腎結石。
　　 (6)活動受限。
　　 (7)煙酒嗜好。
　　 (8)特殊職業(yè)如運動員，舞蹈演員等。
　　 (9)依從性較差，堅持服藥天數(shù)少于80％的患者。
　　 (10

9、)患者因個人原因中途退出研究，或失訪。
　　 1.2、絕經(jīng)后乳腺癌患者選取2008年01月至2010年01月在我院乳腺科進行治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者。
　　 1.2.1、納入標準:(1)術前患者已自然停經(jīng)超過1年，無使用影響卵巢功能的藥物，同時FSH和雌二醇水平在絕經(jīng)后范圍內(nèi)。(5)激素受體陽性，后續(xù)內(nèi)分泌治療為阿那曲唑（用法為:1mg/片/d，口服）。(2)(3)(4)及(6)同絕經(jīng)前患者。
　　 1.2.2、排

10、除標準:同絕經(jīng)前患者。
　　 2.方法
　　 將符合條件的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者，分別按成組設計的方法，利用隨機數(shù)字表，以1:1的比例將先后納入的患者隨機分為治療組和對照組。收集患者年齡、身高、體重、初潮年齡、病理分期、化療方案等基本情況，絕經(jīng)后患者詢問絕經(jīng)年齡并計算絕經(jīng)年限。
　　 治療組口服鈣爾奇D片劑，由中美合資蘇州立達制藥有限公司生產(chǎn)，每粒含元素Ca600mg，維生素D3125IU，每日1次，每次1粒;對照組

11、無其他干預措施。所有患者均被鼓勵適當進行戶外活動（如散步，打太極等），均衡膳食，多吃含Ca量高的食物。
　　 所有入組患者每三個月返院復查時進行一次隨訪，抽血行生化檢查，重點了解患者肝腎功能及血磷、血Ca水平，以及有無出現(xiàn)遠處轉移，特別是骨轉移情況，絕經(jīng)前患者還需記錄內(nèi)分泌治療期間的月經(jīng)恢復情況。記錄兩組患者平均每周戶外活動時間（單位:h/w）;了解治療組補Ca的依從性，并鼓勵患者堅持服藥;詢問對照組有無自行補充Ca劑或其他影響

12、骨代謝的藥物，如果有沾染則將其排除。
　　 3.BMD的測量
　　 采用GElunar公司（美國）生產(chǎn)的雙能X線BMD儀(Dual Energy X-ray Absorptiometry,DEXA)LunarDPX-L型測量，分析軟件為(en CORETM 2006 V10.5)版本。由經(jīng)過規(guī)范培訓的專人操作，排除測量時的人為誤差、測量體位變動、明顯脊柱畸形等對結果的影響。每天進行測量前，用配套的校準塊進行一次質量保證測

13、試。儀器測量腰椎及髖部的變異系數(shù)分別為0.41％及0.53％。患者取仰臥位，分別測量前后位腰椎（L1-L4）、左側股骨頸、左側全髖（包括股骨頸、股骨大粗隆、Wards三角區(qū)）。BMD的單位為:g/cm2。以軟件內(nèi)設置的健康女性的正常BMD為正常參考值。按照WHO推薦的診斷標準，BMD低于本地區(qū)女性正常值的2.5個標準差（T值＜-2.5）診斷為骨質疏松;-2.5＜T值＜-1.0診斷為骨量減少;T值＞-1.0則為骨量正常。
　　 所

14、有患者在入組時測量一次BMD作為基線值，絕經(jīng)前患者在12個月后，絕經(jīng)后患者分別在12個月和24個月后復測相同部位的BMD。
　　 4.統(tǒng)計學處理
　　 利用統(tǒng)計學軟件SPSS13.0進行數(shù)據(jù)處理，計量資料結果用(x)±s表示，組間比較用t檢驗;計數(shù)資料的組間比較采用x2檢驗。絕經(jīng)前患者兩組間BMD均數(shù)的比較采用協(xié)方差分析，絕經(jīng)后患者兩組間及每組不同時間點各部位BMD的比較采用單個重復測量因素的方差分析。P＜0.05（雙側

15、）具有統(tǒng)計學意義。
　　 研究結果：
　　 1.絕經(jīng)前患者
　　 1.1、納入研究54例，對照組27例，治療組27例。對照組中有1例患者自行補充Ca劑，1例未按時完成BMD檢測;治療組有1例患者服用托瑞米芬6個月后改換來曲唑（Letrozole）治療，1例失訪，最終50例(92.6％)患者完成研究并納入結果分析。
　　 1.2、患者的基本特征兩組間無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。所有患者化療后均停

16、經(jīng)超過3個月，對照組有11例（占44％）患者在3個月后到1年的時間內(nèi)恢復月經(jīng)，高于治療組的8例（占32％），但無統(tǒng)計學意義(P=0.560)，研究期間，兩組患者每周平均戶外活動時間無顯著差異(P=0.423)。
　　 1.3、BMD變化情況12個月后，對照組和治療組患者各部位BMD相對于基線值的平均變化百分比比較如下:腰椎(-4.86％VS.2.74％，P=0.347)，股骨頸(-1.95％VS.-0.006％，P=0.146)

17、，整體髖(-4.55％VS.-2.42％，P=0.177)，說明雖然治療組各個部位BMD平均下降幅度小于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。
　　 2.絕經(jīng)后患者
　　 2.1、納入研究72例，對照組36例，治療組36例。對照組中有2例患者自行補充鈣劑，1例未按時完成BMD檢測;治療組有1例患者出現(xiàn)骨轉移，2例失訪，最終66例(91.7％)患者完成研究并納入結果分析。
　　 2.2、患者的身高、體重、體重

18、指數(shù)、化療周期、月經(jīng)初潮年齡、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)年限、每周戶外活動時間等基本情況兩組間無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。
　　 2.3、BMD變化情況12個月后，對照組和治療組患者各部位BMD相對于基線值的平均變化百分比比較如下:腰椎(-4.05％VS.-1.52％，P＜0.001)，股骨頸（-3.04％VS.-1.77％，P=0.031），整體髖(-3.04％VS.-2.60％，P=0.591)，說明除了整體髖部外，對照組其

19、他兩個部位的BMD的下降幅度高于治療組。24個月后，對照組和治療組患者各部位BMD相對于基線值的平均變化百分比比較如下:腰椎(-6.57％VS.-2.71％，P＜0.001)，股骨頸(-5.21％VS.-2.55％，P＜0.001)，整體髖(-5.58％VS.-2.55％，P＜0.001)，說明對照組各個部位的BMD的下降幅度均高于治療組。結果提示，絕經(jīng)后患者在使用AIs治療的第1年內(nèi)，骨量丟失加快，特別是在腰椎部位，患者第2年的骨量丟

20、失速度減緩，同時補充Ca及VD可明顯減少這一時期的骨量丟失。
　　 3.安全性及依從性所有患者在研究期間均未出現(xiàn)骨折，血Ca在正常范圍內(nèi)，肝腎功能未見明顯異常，治療組有個別患者報告服用鈣片后出現(xiàn)便秘、噯氣的情況，但經(jīng)過一段時間后或通過膳食調理后緩解，沒有因不良反應而終止服藥的病例。
　　 結論：
　　 1.絕經(jīng)前乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療初期，每天補充Ca600mg及VD125IU對減少骨量丟失的作用不明顯。