miR與miR-218對(duì)卵巢癌中HoxB3及RASSF1A和ClaudiN-6影響的研究.pdf

1、分類號(hào)VDC——博士學(xué)位論文密級(jí)miR7與miR218對(duì)卵巢癌中HoxB3及RASSF1A和Claudin6影響的研究TheeffectofmiR一7andmiR一218onHoxB3，RASSFlAandClaudin6genesinovariancancer作者姓名：學(xué)科專業(yè)：學(xué)院(系、所)：指導(dǎo)教師：李巧燕婦產(chǎn)科學(xué)中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院朱付凡教授答辯委員會(huì)主中南大學(xué)2012年12月埴堂僮論塞擅蔓摘要卵巢上皮性癌是世界上最常見(jiàn)的婦科惡性

2、腫瘤之一，其病程發(fā)展迅速，每年導(dǎo)致140，000病例死亡。由于早期無(wú)明顯癥狀，且缺乏有效的早期診斷方法，70％患者就診時(shí)已屬晚期，死亡率占所有婦科惡性腫瘤相關(guān)死亡的52％。而有關(guān)卵巢癌的發(fā)病機(jī)制目前仍尚未完全明確。大量研究表明，microRNA(miRNA)與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。許多miRNA一直被認(rèn)為是細(xì)胞生長(zhǎng)與分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，近幾年研究發(fā)現(xiàn)miRNA也參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，發(fā)揮類似于抑癌基因或癌基因的作用，參與腫瘤細(xì)胞

3、的增殖、分化、凋亡及轉(zhuǎn)移過(guò)程。有報(bào)道指出一些miRNA異常調(diào)節(jié)腫瘤中增殖，其中包括卵巢癌。而與腫瘤相關(guān)的miRNA可通過(guò)調(diào)節(jié)惡性腫瘤細(xì)胞中DNA甲基化和組蛋白修飾從而改變表觀遺傳的表型。目前，大量研究顯示在惡性腫瘤和異常增生的細(xì)胞中，Hox基因異常表達(dá)，這表明改變Hox基因的表達(dá)對(duì)于致癌基因或腫瘤的抑制都很重要。許多Hox基因被認(rèn)為能夠在某些癌癥中影響癌基因啟動(dòng)子通路和腫瘤代謝，如肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和白血病。Hox基因如Ho

4、xA9、HoxAl0、HoxA根據(jù)腫瘤分化方式在不同的上皮性卵巢癌亞型中都有表達(dá)，這表明Hox基因在決定卵巢癌組型中起重要作用。但是miRNA在HoxB3中的作用尚不清楚。另一方面，有研究顯示RASSFlA和CLDN6作為重要的抑癌基因，與HoxB3及表觀遺傳密切相關(guān)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者檢測(cè)到卵巢癌、宮頸癌組織中RASSFlA和CLDN6基因異常甲基化。然而，有關(guān)miRNA在卵巢癌當(dāng)中的作用研究報(bào)道并不多，且未有文獻(xiàn)報(bào)道m(xù)iRNA與HoxB3在

5、卵巢癌中的關(guān)系。本研究首先通過(guò)miRNA芯片技術(shù)，篩選出在卵巢癌組織中下調(diào)表達(dá)的miR7和miR218，發(fā)現(xiàn)miR7和miR218與HoxB3的表達(dá)密切相關(guān)，且它們的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，miR7和miR218可以直接調(diào)控HoxB3的表達(dá)。而過(guò)表達(dá)miR7和miR218的卵巢癌細(xì)胞，通過(guò)表觀遺傳DNA甲基化改變和組蛋白修飾的方式，重激活腫瘤抑制因子RASSFlA和Claudin一6，以增強(qiáng)對(duì)卵巢癌細(xì)胞細(xì)胞周期的阻滯和克隆形成的抑制作用。該研