NLR家族蛋白對NF-κB及RLR-IFN信號通路負調(diào)控機制的研究.pdf

1、隨著人們對腫瘤發(fā)生機制了解的深入,慢性炎癥與腫瘤生成之間的密切關聯(lián)正日益受到人們的重視。天然免疫是人體抵抗細菌和病毒等病原體感染的第一道防線,而NF-κB和RLR-IFN通路的信號轉(zhuǎn)導則在激活天然免疫的過程中起著非常重要的作用。在抗感染天然免疫體系中,NF-κB和RLR-IFN通路的激活主要依賴于模式識別受體(pattern recognition receptors,PRRs)如TLRs、NLRs以及RLRs等識別病原體的特定成分,引

2、起TNF-α、IL-6等炎性因子和Ⅰ型干擾素的分泌,從而啟動復雜的抗感染炎癥反應。但是過激的天然免疫反應往往會導致一些炎癥性疾病的產(chǎn)生,包括炎癥相關性腫瘤的發(fā)生。因此,對于天然免疫負調(diào)控機制的深入理解,對于預防和治療炎癥相關性腫瘤等疾病具有重要的意義。在本論文中,我們在之前的工作基礎上,深入地研究了NLR家族成員NLRC5負調(diào)控NF-κB和RLR-IFN通路的作用機制。在第一部分工作中,我們證明NLRC5負調(diào)控NF-κB通路的機制在于結

3、合通路中的關鍵激酶IKKα／β并抑制其磷酸化,并且NLRC5能和NEMO競爭結合IKKα／β分子,NLRC5的表達抑制可以顯著增強LPS刺激下NF-κB通路的活性以及細胞因子的表達量。此外,我們還發(fā)現(xiàn)了NLRC5自身也是NF-κB通路的產(chǎn)物,被LPS活化的NF-κB可以上調(diào)NLRC5的表達,從而形成一個負反饋環(huán),對NF-κB活性進行更精細的調(diào)控。在第二部分工作中,我們發(fā)現(xiàn)了NLRC5對RLR-IFN通路的抑制依賴于其對RIG-Ⅰ的直接作

4、用,并在此基礎上進一步研究了在細胞受到VSV感染后NLRC5與RIG-Ⅰ相互結合的時效以及NLRC5表達抑制對于細胞抗VSV感染的影響等。最后部分的工作則初步探討了NLR家族另一成員NLRP4對于RLR-IFN通路的負調(diào)控作用,以及NLRP4的作用靶分子及其功能結構域。本研究首次發(fā)現(xiàn)了NLRC5的免疫負調(diào)節(jié)作用,并深入剖析了其作用機制和調(diào)控效果,揭示了NLR家族蛋白在天然免疫調(diào)控中的重要作用,為將來利用其對天然免疫進行人為的合理控制奠定