Dystroglycan缺陷肌營養(yǎng)不良相關性心肌病發(fā)病的細胞與分子機制研究.pdf

1、中國醫(yī)科大學博士學位論文Dystroglycan缺陷肌營養(yǎng)不良相關性心肌病發(fā)病的細胞與分子機制研究姓名：趙玫申請學位級別：博士專業(yè)：內科學指導教師：白小涓20090301LGDM2C、2D、2E、2F。DG是已知的和推想的糖基化酶蛋白的分子靶子，參與0【DG糖基化的酶蛋白的突變會導致DG的異常糖基化，致使DG作為骨骼肌細胞外基質受體的這一重要功能遭到破壞，與骨骼肌中的配體的結合活性丟失，引發(fā)相關的先天性肌營養(yǎng)不良(CongenitalM

2、uscularDystrophy，CMD)。在這些已經(jīng)確認的疾病當中，同時合并心肌病變是其常見且嚴重的并發(fā)癥。因此，在DG的糖基化和功能方面的缺陷是幾種人類肌營養(yǎng)不良相關性心肌病的起因。蛋白糖基化途徑常?；祀s交錯，所以有學者作出假設：其他蛋白可能是此酶學途徑的靶點并與疾病的表型有關由此便產生了一個邏輯上的問題，DG基因的遺傳性消除能否在小鼠身上重復出許多甚至所有的疾病表型DG敲除小鼠是胚胎致死性的，原因是對嚙齒類動物來說這是特異性致死性

3、的發(fā)育缺陷。因此，目前尚沒有一種遺傳性疾病的相關描述涉及到Q或BDG的自身突變，也就是說目前尚未能在任一遺傳性疾病當中確認以DG自身突變?yōu)橹鞯牟∽?。本文研究者利用CreLoxP技術獲得了心肌組織特異性DG缺失的基因突變小鼠Mlc2vCre，使得有關DG在心肌這一特定組織中的結構與功能研究成為可能。首先，將確認DG缺失是否能夠充分且必要地解釋蛋白糖基化缺陷肌營養(yǎng)不良相關性心肌病的發(fā)生；其次，將探討心肌細胞DG基因突變在肌營養(yǎng)不良相關性心肌

4、病的發(fā)病中所起的結構性和／或功能性的作用及其確切的作用機制；再次，要研究與此相關的心肌細胞存活信號轉導途徑上可能參與的酶的磷酸化水平以及其他可能參與其中的蛋白水解酶系統(tǒng)，以積極尋求潛在的臨床治療的新策略。綜上所述，患有DMD，BMD，與SG相關的退行性LGMD的病人，以及mdx小鼠和13、6一和ySG基因敲除LGMD小鼠模型常常發(fā)展為心肌病，然而，肌營養(yǎng)不良相關性心肌病的發(fā)病機制尚未完全為我們所了解。目前，DG與DGC在引起肌營養(yǎng)不良相