氟喹諾酮類抗菌素AX對(duì)豚鼠心肌電生理活動(dòng)的影響.pdf

1、喹諾酮類抗菌素自1960年合成第一代萘啶酸后，目前已經(jīng)研發(fā)到第三代。該類抗菌素通過抑制DNA復(fù)制過程中的DNA旋轉(zhuǎn)酶(拓?fù)洚悩?gòu)酶II)，抑制細(xì)菌及其繁殖。其抗菌譜廣泛，包括G+菌、G一菌、葡萄糖球菌、副溶血桿菌、衣原體、支原體等，故廣泛應(yīng)用于臨床各種感染性疾病的治療。 隨著該類藥物在臨床上應(yīng)用量的增加，人們逐漸發(fā)現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，其中半數(shù)以上為胃腸反應(yīng)，其次為頭暈、頭痛等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)[1-5]。最引人注目的是近年發(fā)現(xiàn)，氟喹諾

2、酮類抗菌藥物有引起心電圖QT間期延長(zhǎng)導(dǎo)致長(zhǎng)QT綜合征(LongQTsyndrome，LQTS)IS-8]進(jìn)而誘發(fā)心律失常潛在的危險(xiǎn)。LQTS是指具有心電圖上QT間期延長(zhǎng)，T波異常，易產(chǎn)生室性心律失常，尤其是尖端扭轉(zhuǎn)性室速(TdP)，暈厥和猝死的一組綜合征。由于該病發(fā)病突然、猝死率高、又多以青少年發(fā)病為主，而藥物所致的LQTS則是伴隨藥物臨床應(yīng)用中最具潛在危險(xiǎn)性的副作用之一[2-17]，使得LQTS成為近年來心臟疾病研究領(lǐng)域內(nèi)的倍受關(guān)注的

3、課題。 AX是氟喹諾酮類抗菌素的新成員，目前尚未投入臨床應(yīng)用。本實(shí)驗(yàn)旨在觀察AX的心電生理效應(yīng)，采用體表心電圖(ECG)㈣記錄法觀察腹腔注射AX后豚鼠心電圖QT間期的變化，并采用細(xì)胞內(nèi)微電極技術(shù)[7-11,19-27]，研究了AX對(duì)離體豚鼠乳頭肌細(xì)胞的影響，并初步探討了其發(fā)生機(jī)制，為臨床安全使用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 方法及內(nèi)容： 1、用BL-410生理信號(hào)采集系統(tǒng)記錄麻醉豚鼠體表心電圖(ECG)，分析比較腹腔注射司帕沙

4、星(sparfloxacin，SPX)、AX前后心電圖II導(dǎo)聯(lián)各參數(shù)的變化，重點(diǎn)觀察QT間期的改變。 2、采用常規(guī)電生理技術(shù)，記錄離體豚鼠右心室乳頭肌在不同濃度的SPX、AX的作用下，對(duì)動(dòng)作電位(actionpotential，AP)各參數(shù)的影響。并為分析其機(jī)制，記錄用IKr阻斷劑E-403l、IKs阻斷劑Chromanol293B以及IKr阻斷劑E-403l和IKs阻斷劑Chromanol293B共同預(yù)處理后，不同濃度的AX對(duì)

5、AP各參數(shù)的變化。 3、采用常規(guī)電生理技術(shù)，記錄刺激周長(zhǎng)分別為1000ms、2000ms、5000ms時(shí)在AX或SPX的作用下，AP各指標(biāo)的變化。 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：數(shù)據(jù)資料均采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件處理，ECG和AP各參數(shù)以xiS．E．表示。用藥前后對(duì)比用配對(duì)f檢驗(yàn)，組間各參數(shù)變化用單因素方差分析和F檢驗(yàn)。以／<0．05為差異有顯著性。 結(jié)果 1、AX對(duì)豚鼠心電圖QT間期的影響 腹腔注射SPX或AX后，E

6、CG除QT間期明顯延長(zhǎng)外其它各波段無明顯改變。當(dāng)注射劑量為50me／kg的SPX時(shí)，與注射前相比，QT間期無明顯延長(zhǎng)，當(dāng)注射劑量為100、200rog／kg的SPX時(shí)，與注射前相比，P＜0．05，QT間期有顯著性延長(zhǎng)。QT間期的延長(zhǎng)隨著注射劑量的增加而增加。而AX在注射劑量為100、200mg／kg時(shí)，QT間期雖有不同程度地延長(zhǎng)，但與注射前相比，P>0．05，差異無顯著性。 在相同劑量時(shí)(1∞和200mg/kg)，AX引起的QT

7、間期延長(zhǎng)的百分比SPX小，P<0．05，差異有顯著性。 2、SPX和AX對(duì)豚鼠乳頭肌動(dòng)作電位的影響 不同濃度的SPX對(duì)動(dòng)作電位的RP、APA、Vnm無明顯影響，但APDso、APD90呈劑量依賴性延長(zhǎng)，當(dāng)濃度超過1[tM時(shí)，APD90明顯延長(zhǎng)，P<0．05，與加藥前相比，差異有顯著性。當(dāng)濃度增加至1000[tM時(shí)，因細(xì)胞膜電位逐漸去極化而使動(dòng)作電位消失。 任何濃度的AX對(duì)動(dòng)作電位的RP、APA、Vmax均無顯著性

8、改變，而APD50、APDgo依然呈劑量依賴性延長(zhǎng)，當(dāng)濃度超過101xM時(shí)，APDgo明顯延長(zhǎng)，P<0．05，與加藥前相比，差異有顯著性。同樣，在高濃度AX作用時(shí)(1000gM)，細(xì)胞膜電位逐漸去極化而使動(dòng)作電位逐漸消失。 l~1001xM的AX所致的APD90延長(zhǎng)程度與同濃度的SPX相比，均無SPX明顯，兩組差異有顯著性(P<0．05)。 3、E403l預(yù)處理對(duì)AX引起APD延長(zhǎng)的影響 10ltm的E-4031

9、使動(dòng)作電位的APD50、APD90有不同程度的延長(zhǎng)。在此基礎(chǔ)上，加入O．1～100gM的AX持續(xù)灌流乳頭肌，其動(dòng)作電位的APDso、APD90雖有不同程度的延長(zhǎng)，但是，與E-4031預(yù)處理相比，只有在AX濃度達(dá)1001~M時(shí)，APDso和APD90顯著地延長(zhǎng)(P<0．05)。 4、Chromanol293B預(yù)處理對(duì)AX引起APD延長(zhǎng)的影響 類似地，在10gM的chromanol293B單獨(dú)作用下，心肌動(dòng)作電位的APDso

10、、APDgo顯著性延長(zhǎng)。當(dāng)灌流液中累積加入0．1～100gM的AX與chromanol293B共同作用時(shí)，APDso、APD90依然呈劑量依賴性延長(zhǎng)。在AX作用濃度超過1OpM后，APDso和APDgo延長(zhǎng)程度與chromanol293B單獨(dú)處理相比，差異有顯著性(P<0．05)。 5、E403HChromanol293B預(yù)處理對(duì)AX引起APD延長(zhǎng)的影響 在10pM的E-4031和10gM的chromanol293B共同

11、作用下，心肌動(dòng)作電位的APDso、APDgo顯著地延長(zhǎng)。隨后，分次加入AX，使其作用濃度分別為0．1，1O和100gM。AX所致的APDso、APD90延長(zhǎng)受到不同程度抑制，僅在濃度為100gM時(shí)，APDso和APDgo呈顯著延長(zhǎng)，與E-4031+chromanol293B預(yù)處理相比，差異有顯著性(P<0．05)。 6、AX和SPX所致APD延長(zhǎng)的頻率依賴性 當(dāng)刺激周長(zhǎng)分別為1000ms、2000ms、5000ms，在同

12、一作用濃度下，無論是SPX還是AX所致的APD延長(zhǎng)可以隨著刺激周長(zhǎng)的延長(zhǎng)略有加劇，但三者相比，差異均無顯著性，由此提示AX和SPX所致的APD的延長(zhǎng)效應(yīng)無明顯頻率依賴性。 結(jié)論： 1．AX．--]'濃度依賴地延長(zhǎng)豚鼠乳頭肌的APD，尤其是APD90。AX所致的APD90延長(zhǎng)可被IKr和IKs阻斷劑減弱，提示AX對(duì)心肌復(fù)極過程中的IKr和IKs有不同程度的抑制作用，但其抑制作用明顯小于陽性對(duì)照藥SPX。 2．相應(yīng)地