抗菌素的臨床應(yīng)用

1、概念,抗微生物藥：具有殺菌或抑菌活性，主要供全身應(yīng)用的各種抗生素和磺胺等化學(xué)藥物?？股兀荷飦?lái)源的具有殺菌或抑菌活性，主要供全身應(yīng)用的各種化學(xué)藥物。,,細(xì)菌耐藥性問(wèn)題日顯突出： 人類(lèi)自身的濫用（醫(yī)生、病人） 畜牧養(yǎng)殖業(yè)的濫用 免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用 抗菌藥物研制速度相對(duì)緩慢,合理應(yīng)用抗菌藥物的三個(gè)要素,對(duì)臨床微生物學(xué)的了解對(duì)抗菌藥物的了解對(duì)機(jī)體生理﹑病理﹑免疫狀態(tài)的了解,抗微生物藥的藥代動(dòng)力學(xué)（1）,抗微生物藥的體

2、內(nèi)過(guò)程吸收分布代謝排泄,抗微生物藥的藥代動(dòng)力學(xué)（2）一般藥物口服后1-2小時(shí)，肌注后0.5-1小時(shí)血濃度達(dá)峰值,口服吸收好阿莫西林1-2代頭孢多數(shù)氟奎諾酮類(lèi)磺胺類(lèi)多西環(huán)素氯霉素異煙肼、利福平甲硝唑氟胞嘧啶,口服吸收差氨基糖苷類(lèi)多粘菌素萬(wàn)古霉素兩性霉素B青霉素類(lèi)多可被胃酸破壞,抗微生物藥的藥代動(dòng)力學(xué)（3）,分布：一般血供豐富組織濃度高，腦脊液、骨骼、前列腺濃度低骨組織：克林霉素、磷霉素、奎諾酮類(lèi)

3、前列腺：奎諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)腦脊液：紅霉素、林可霉素、氨基糖苷類(lèi)、兩性霉素B等通過(guò)差；氯霉素、磺胺、異煙肼透過(guò)好，其他炎癥時(shí)有一定透過(guò)血漿蛋白結(jié)合率高者不易通過(guò)各種屏障,抗微生物藥的藥代動(dòng)力學(xué)（4）,代謝和排泄：多數(shù)經(jīng)肝臟代謝，經(jīng)腎臟排泄；蛋白結(jié)合率高者血液透析無(wú)法清除大部分藥物經(jīng)腎臟排泄：β-內(nèi)酰胺類(lèi)大多數(shù)品種、氨基糖苷類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)在尿中達(dá)高濃度 某些藥物經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)、利福平、頭

4、孢哌酮、頭孢曲松等在膽汁中達(dá)高濃度,,,抗生素的作用機(jī)制,,,,,,,阻斷細(xì)胞壁的合成B內(nèi)酰胺類(lèi)、萬(wàn)古霉素、桿菌肽,損傷細(xì)胞漿膜影響通透性多粘菌素、兩性霉素和制霉菌素,阻斷RNA DNA的合成 喹諾酮類(lèi)、利福平阿糖腺苷、新生霉素乙胺丁醇 甲硝唑,影響葉酸代謝磺胺類(lèi)、異菸肼乙胺丁醇,阻斷核糖體蛋白合成氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)素、紅霉素和氯霉素,葉酸,核糖體,核酸,抗生素耐藥性的產(chǎn)生,染色體介導(dǎo)的耐藥，即天然或突變所導(dǎo)致的耐藥染

5、色體外DNA介導(dǎo)的耐藥，及質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥或稱(chēng)獲得性耐藥,耐藥性發(fā)生的機(jī)制,細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶抗生素滲透障礙抗生素作用靶位改變（MRSA，methicillin-resistant staphylococcus aureus）其他：如主動(dòng)外排，拮抗物產(chǎn)量增加等其中以滅活酶或鈍化酶占重要地位,細(xì)菌產(chǎn)生的滅活酶或鈍化酶,?內(nèi)酰胺酶（ ? -lactamase）：由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)，水解?內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺連接點(diǎn)，使之失去抗菌活性。E

6、SBL: 超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、 經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)的酶, 對(duì)三代頭孢菌素耐藥及氨曲南耐藥、代表菌株為 大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌AmpC酶：或稱(chēng)Bush 1型?內(nèi)酰胺酶，染色體介導(dǎo)，對(duì)所有三代頭孢菌素耐藥，并不被酶抑制劑抑制，代表為陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌及枸櫞酸桿菌金屬酶：嗜麥芽單胞菌產(chǎn)生，水解包括泰能在內(nèi)的所有頭孢菌素，宜應(yīng)用磺胺、特美汀或喹諾酮類(lèi),抗生素的分類(lèi),?內(nèi)酰胺類(lèi) 青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)頭酶素類(lèi)碳青霉烯類(lèi)單環(huán)?內(nèi)酰胺類(lèi),氨

7、基糖甙類(lèi)喹諾酮類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)多肽類(lèi)四環(huán)素類(lèi)氯霉素類(lèi)利福霉素磺胺類(lèi),,,?-內(nèi)酰胺類(lèi),?-內(nèi)酰胺類(lèi)——青霉素類(lèi),作用于革蘭陽(yáng)性球菌和陰性球菌的青霉素(青霉素G、青霉素V)耐青霉素酶的青霉素(甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林)廣譜青霉素(氨芐西林、阿莫西林)抗假單胞菌廣譜青霉素(替卡西林、哌拉西林)作用于革蘭陰性菌的青霉素(美西林、替莫西林),代表性抗菌素及其抗菌譜,青霉素G ： 主要針對(duì)G＋菌，少數(shù)G

8、－菌亦有效，對(duì)消化鏈球菌和消化球菌亦有效苯唑青霉素：主要對(duì)產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌有效氨芐/羥氨芐青霉素： 對(duì)G＋和G－菌均有效，因易出現(xiàn)皮疹和藥物熱，目前臨床應(yīng)用較少氧哌嗪青霉素：對(duì)綠膿桿菌和厭氧菌有效，但對(duì)產(chǎn)酶的葡萄球菌無(wú)效替卡西林： 主要對(duì)G－菌有效，對(duì)假單胞菌有良好的抗菌活性,一代頭孢菌素,一代頭孢菌素：主要有頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢拉定特點(diǎn) 對(duì)G+包括青霉素敏感或耐藥的產(chǎn)酶的金葡菌抗菌作用優(yōu)于第二代和第三代頭孢菌素

9、對(duì)金葡菌產(chǎn)生的β—內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于二、三代對(duì)G-桿菌產(chǎn)生的β—內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，且對(duì)菌作用弱對(duì)綠膿桿菌和多數(shù)厭氧菌（脆弱類(lèi)桿菌）無(wú)效某些一代品種有一定的腎毒性,二代頭孢菌素,對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用相當(dāng)于或略遜于第一代頭孢菌素對(duì)革蘭陰性菌作用明顯比第一代頭孢菌素強(qiáng)，而遜于第三代頭孢菌素，脆弱類(lèi)桿菌、綠膿桿菌和不動(dòng)桿菌耐藥對(duì)?－內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較第一代頭孢菌素強(qiáng)，腎臟毒性較輕或無(wú)腎臟毒性，僅頭孢呋辛能透過(guò)血腦屏障,三代頭孢菌素,對(duì)革

10、蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌活性對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的?－內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定對(duì)革蘭陽(yáng)性菌如葡萄球菌的作用比第1、2代頭孢菌素差頭孢噻肟、頭孢曲松對(duì)綠膿桿菌的作用差頭孢他啶、頭孢哌酮對(duì)綠膿桿菌有高度活性,三代頭孢菌素,頭孢噻肟(凱福隆) 體內(nèi)代謝產(chǎn)物為乙酰頭孢噻肟，其抗菌活性為原藥的10％，但仍?xún)?yōu)于第2代頭孢菌素，與原藥一起對(duì)抗感染有協(xié)同作用體內(nèi)組織分布廣、腦膜通透好 頭孢曲松(頭孢三嗪，菌必治) 抗菌譜與抗菌活性與頭孢噻肟

11、相似血清消除半衰期7小時(shí)，具有長(zhǎng)效作用，每天用藥一次腦膜炎時(shí)，腦脊液中可獲得有效治療濃度,三代頭孢菌素,頭孢哌酮(先鋒必) 除對(duì)綠膿桿菌具有良好的抗菌作用外，對(duì)其他革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌的抗菌譜與頭孢噻肟相仿抗菌活性較其他3代頭孢菌素弱60－80％的給藥量經(jīng)膽汁排出頭孢他啶(復(fù)達(dá)欣、凱復(fù)定) 對(duì)腸桿菌科細(xì)菌如枸櫞酸桿菌、沙門(mén)氏菌和志賀菌的作用不及頭孢噻肟對(duì)綠膿桿菌有強(qiáng)大抗菌作用對(duì)不動(dòng)桿菌的作用優(yōu)于頭孢噻肟與阿米卡星

12、合用對(duì)80％菌株的活性增加，有明顯協(xié)同作用,四代頭孢菌素,與第三代頭孢相比，其主要藥效學(xué)優(yōu)點(diǎn)是對(duì)AmpC酶穩(wěn)定，對(duì)部分產(chǎn)ESBL的細(xì)菌有效，但不及碳青霉烯類(lèi)。 頭孢吡肟(馬斯平) 對(duì)酶穩(wěn)定，不易被破壞，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性更強(qiáng)，和PBP的親和力更高對(duì)染色體及質(zhì)粒介導(dǎo)的?－內(nèi)酰胺酶（AmpC 酶）的耐受性好，殺菌作用更迅速CSF中可以達(dá)到治療濃度頭孢匹羅頭孢克丁,頭孢菌素類(lèi) 抗G+球菌 抗G-桿

13、菌 酶穩(wěn)定性第一代頭孢菌素（Ⅰ～Ⅷ） 頭孢唑啉（Ⅴ）第二代頭孢菌素 頭孢呋辛（西力欣）第三代頭孢菌素 頭孢噻肟（凱福?。?頭孢哌酮（先鋒必） 頭孢三嗪（羅氏芬） 頭孢他啶（復(fù)達(dá)欣）第四代頭孢菌素 頭孢吡肟（馬斯平）,,,,,,,,,,,,,,,,?-內(nèi)酰胺酶抑制劑,?-內(nèi)酰胺酶抑制劑,與?-內(nèi)酰胺酶不可逆結(jié)合，犧牲自身，保護(hù)?-內(nèi)酰胺類(lèi)不被水解，正常發(fā)揮作用，因穩(wěn)定性、半衰期等因素，并非所有?-內(nèi)酰

14、胺類(lèi)都能與?-內(nèi)酰胺酶抑制劑和用常見(jiàn)組合：羥氨芐青霉素/棒酸、氨芐青霉素/舒巴坦、哌拉西林/它唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、,碳青霉烯類(lèi),碳青霉烯類(lèi),亞胺培南-西司他?。ㄌ┠埽?duì)幾乎所有的β－內(nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定，與細(xì)菌的大多數(shù)PBP，特別是PBP2有較強(qiáng)的結(jié)合力，對(duì)革蘭陰性菌的外膜有良好穿透性。抗菌譜特別廣，抗菌活力特別強(qiáng)，具有快速殺菌作用。對(duì)厭氧菌的活性是β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌素中最強(qiáng)者對(duì)所有厭氧菌的抗菌活性等于或超過(guò)甲硝唑，優(yōu)于克林霉素。

15、組織器官分布好。在陽(yáng)性菌中，耐氨芐西林的屎腸球菌、MRSA耐藥。在陰性菌中，嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)亞胺培南先天耐藥。CNS毒性美羅培南：對(duì)大多數(shù)菌抗菌作用與泰能相當(dāng)，CNS毒性小，可安全用于CNS感染。,碳青霉烯類(lèi),厄他培南：主要經(jīng)腎臟排泄，CCr<30ml/min劑量減半，基本不在肝臟代謝高蛋白結(jié)合率，不適于CNS感染抗菌譜不覆蓋銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌，不易誘導(dǎo)泛耐菌常規(guī)劑量1g/d，不能用葡萄糖溶液溶解,單環(huán)?內(nèi)酰胺

16、類(lèi),氨曲南：僅對(duì)G-桿菌有效，對(duì)多數(shù)細(xì)菌產(chǎn)生的?內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高于三代頭孢。主要以原形經(jīng)腎排出?？蛇M(jìn)入血腦屏障外的其他部位。他?內(nèi)酰胺類(lèi)交叉過(guò)敏少見(jiàn)。2-8g/d,頭霉素類(lèi),頭孢美唑：對(duì)G+菌活性類(lèi)于二代頭孢對(duì)G-菌活性接近三代頭孢。對(duì)ESBL穩(wěn)定性較頭孢菌素好對(duì)部分厭氧菌有效劑量4-8g/d。頭孢西?。侯^孢米諾：對(duì)G-菌作用較強(qiáng),大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,對(duì)普通菌抗菌譜類(lèi)似青霉素但作用弱G+菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球

17、菌、白喉?xiàng)U菌；G-菌如流感桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌等對(duì)非典型病原體如肺炎支原體、非結(jié)核分枝桿菌、對(duì)軍團(tuán)菌等高度敏感。新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（羅紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素）同紅霉素比，半衰期延長(zhǎng)，細(xì)胞內(nèi)外藥物濃度比進(jìn)一步增大。,糖肽類(lèi),萬(wàn)古霉素/去甲萬(wàn)古霉素：窄譜殺菌劑，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌有強(qiáng)大抗菌活性，艱難梭菌高度敏感。尤其對(duì)MRSA、MRSCoN等耐甲氧西林的葡萄球菌。15-25mg/kg.d iv，5-20mg/d鞘內(nèi)。替考拉寧：抗菌譜與萬(wàn)

18、古霉素相似。對(duì)腸球菌活性似強(qiáng)于萬(wàn)古霉素。半衰期40-70小時(shí)，每天用藥一次。 6-12m/kg.d。不能透過(guò)CSF,氨基糖甙類(lèi),對(duì)需氧陰性菌有強(qiáng)大抗菌活性，部分品種對(duì)綠膿桿菌有效。對(duì)革蘭陰性球菌的作用較差，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌：不產(chǎn)酶金黃葡萄球菌有作用，對(duì)鏈球菌和腸球菌無(wú)效。具有抗菌后效應(yīng)。與β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌素合用常呈協(xié)同作用。,氨基糖甙類(lèi),口服吸收差，可用于治療腸道感染如菌痢基本不能透過(guò)血腦屏障，不適于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染主要毒副作用為

19、腎毒性和耳毒性慶大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星異帕米星,氟奎諾酮類(lèi),對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌、支原體、沙眼衣原體及分枝桿菌均有效。對(duì)革蘭陰性需氧菌的抗菌后效應(yīng)為4－8小時(shí)，對(duì)MSSA、MRSA的后效應(yīng)為2－3小時(shí)。耐藥率逐漸增高，大腸桿菌的耐藥率已超過(guò)50％。代表：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星,四環(huán)素類(lèi)抗菌素,對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌有效，包括：葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、流感桿菌、淋球菌腦膜炎球菌、

20、大腸桿菌、布氏桿菌破傷風(fēng)桿菌和炭疽桿菌。以及對(duì)立克次體、支原體、衣原體螺旋體、放線菌、阿米巴敏感。目前常用是多西環(huán)素和米諾環(huán)素。,磺胺和甲氧芐啶（TMP）,最早的抗菌藥物，通過(guò)阻斷葉酸代謝發(fā)揮抑菌作用。抗菌譜廣，尤其是卡氏肺孢子菌的首選治療?？诜蘸茫M織分布廣泛，包括腦脊液與TMP聯(lián)合有協(xié)同作用,其他,氯霉素：廣譜抑菌劑，對(duì)對(duì)革蘭陰性桿菌革蘭陽(yáng)性菌、螺旋體、立克支體、支原體衣原體有效。對(duì)厭氧菌的活性很好。脂溶性好，易透過(guò)血腦屏

21、障和血眼屏障。林可霉素和克林霉素：抗菌譜與紅霉素相似，厭氧菌對(duì)克林霉素敏感，對(duì)人型支原體和沙眼衣原體敏感。甲硝唑：對(duì)革蘭陽(yáng)性和陰性厭氧菌有及強(qiáng)的殺菌活性，對(duì)阿米巴原蟲(chóng)和滴蟲(chóng)有效。,其他,磷霉素：國(guó)內(nèi)于1972年試制成功，1980年用于臨床。本品具廣譜抗菌作用，對(duì)葡萄球菌、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性。對(duì)綠膿、變形、產(chǎn)氣、肺炎桿菌和部分厭氧菌也有一定活性，但較β內(nèi)酰胺類(lèi)稍差，體內(nèi)的抗菌活性較體外強(qiáng)，由于結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，與其

22、他抗生素不產(chǎn)生交叉耐藥性。本品口服30-40%由胃腸道吸收，半衰期1.5-2h,不良反應(yīng)少。,抗菌藥物藥代/藥效動(dòng)力學(xué)的臨床意義 Pharmacokinetics(PK)：在一定的給藥條件下，反映抗菌藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除過(guò)程的參數(shù)，可表示為隨時(shí)間而變化的組織和體液中的藥物濃度。 Pharmacodynamics(PD)：反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間的關(guān)系，包括血藥濃度與抗菌作用的關(guān)系。 PK/Pd的結(jié)合：可以反映隨時(shí)間

23、而變化的抗菌藥物的抗菌作用。,,常用藥代/藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其單位參數(shù) 中文名 T＞MIC 血藥濃度超過(guò)最低抑菌濃度的時(shí)間 Cmax:MIC 血藥濃度峰值與最低抑菌濃度之比 AUC:MIC 藥時(shí)曲線下面積與最低抑菌濃度之比 （AUIC）,,,,,動(dòng)物感染模型中與療效相一致的藥代藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù) 參數(shù)藥物種類(lèi) T＞MIC 青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯、氨

24、曲南 紅霉素、克拉霉素、萬(wàn)古霉素 Cmax:MIC 氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi) AUIC 氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、阿齊霉素、,,,,抗生素后效應(yīng)（PAE）,對(duì)革蘭陽(yáng)性細(xì)菌 大多數(shù)b-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素和許多其他抗生素均 具有約1?2hr的PAE 對(duì)革蘭陰性細(xì)菌 大多數(shù)b-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的PAE可以忽略 氨基糖苷類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)抗生素具有≥2hr的PAE,抗真菌藥物的分類(lèi),抗真菌抗生素制霉

25、菌素（nystatin）兩性霉素B（amphotericin B）灰黃霉素（griseofulvin）棘白菌素類(lèi)（Cancidas）合成抗真菌藥物氟胞嘧啶（flucytosine）唑類(lèi)：克霉唑（clotrimazole）咪康唑（miconazole）酮康唑（ketoconazole）氟康唑（fluconazole）伊曲康唑（itraconazole）伏立康唑（voriconazole）泊沙康唑（posacona

26、zole）丙烯胺類(lèi)：特比奈芬（terbinafine）,制霉菌素nystatin，mycostatin,來(lái)源：由鏈絲菌（streptomyces noursei）提取抗菌譜：較廣，主要為念珠菌、隱球菌及少數(shù)雙相真菌如莢膜組織胞漿菌、巴西副球孢子菌等藥理性質(zhì)：胃腸道吸收不良，非胃腸道給藥毒性大臨床應(yīng)用：胃腸道念珠菌感染，200-300萬(wàn)U/日，分3-4次口服；或胃腸道術(shù)前預(yù)防溶液涂布或含漱用于口腔念珠菌感染,兩性霉素B（am

27、photericin B，AmB）,來(lái)源：由鏈絲菌（streptomyces nodosus）提取，此菌產(chǎn)生AmA、AmB，后者療效好，副作用相對(duì)小抗菌譜：廣譜，適用于各種深部真菌感染，如念珠菌、隱球菌、曲霉菌、毛霉菌、馬尼菲青霉菌、芽生菌、組織胞漿菌、球孢子菌等藥理性質(zhì)：多烯類(lèi)抗真菌抗生素，有親脂性和親水性?xún)刹糠?，不溶于水，加入去氧膽酸鈉后水溶性增加，pH=7時(shí)溶解度差， pH=5-6時(shí)較好，一般以GS溶解，與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)

28、合力強(qiáng)，但對(duì)動(dòng)物細(xì)胞膜膽固醇也起作用,兩性霉素B（amphotericin B，AmB,組織分布：靜脈給藥，血清和組織液中約不足40%，10%與血漿蛋白結(jié)合，大部分與組織結(jié)合緩慢釋放，肝臟濃度最高，其次為脾、腎、肺，在發(fā)炎的漿膜腔液、關(guān)節(jié)腔液濃度約為血的2/3，肌肉脂肪組織中濃度低，不能通過(guò)血腦屏障。藥代動(dòng)力學(xué)未完全明了，透析不能清除臨床應(yīng)用：各種深部真菌感染，地位不可替代使用方法：小劑量開(kāi)始，現(xiàn)用現(xiàn)配，避光，慢滴，逐漸加量至0.4

29、-0.6mg/kg/d，盡量使用中心靜脈通路，注意毒副反應(yīng)，必要時(shí)監(jiān)護(hù)；治療隱腦時(shí)需加鞘內(nèi)注射，0.05-0.1mg起，每次加0.1-0.2mg至0.5-1mg/dl，每周2次，加地塞米松2-5mg，以腦脊液反復(fù)稀釋?zhuān)徛⑸淇偭?5-20mg,兩性霉素B（amphotericin B，AmB,不良反應(yīng)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、疲乏、頭痛胃腸道反應(yīng)血栓性靜脈炎腎毒性低鉀心律失常,合成抗真菌藥物,氟胞嘧啶（flucytosine，5-FC

30、）抗菌譜：對(duì)念珠菌、隱球菌、著色霉菌等有效，單獨(dú)應(yīng)用極易產(chǎn)生耐藥藥理性質(zhì)：口服吸收快而完全，可透過(guò)血腦屏障，組織分布均勻，不與血漿蛋白結(jié)合，在體內(nèi)基本不代謝，主要由腎排出，血液透析1次可清除2/3-3/4。臨床應(yīng)用：多與AmB合用，治療隱球菌性腦膜炎等深部真菌感染，100-150mg/d，分4次口服,合成抗真菌藥物-唑類(lèi),氟康唑抗菌譜：較廣，對(duì)念珠菌和隱球菌作用較強(qiáng)藥理性質(zhì)：口服、靜脈給藥生物利用度相當(dāng)，可透過(guò)血腦屏障，腦脊液

31、濃度約血的80%，半衰期約30小時(shí)，80%以原形由尿中排出臨床應(yīng)用：淺部真菌：體癬：150mg，1/周，3-4周甲癬： 150mg，1/周，6-12月口腔念珠菌：200mg/d，3-5天念珠菌陰道炎：150mg，1次,合成抗真菌藥物-唑類(lèi),氟康唑：臨床應(yīng)用深部真菌感染系統(tǒng)性念珠菌?。?00-400mg/d，10-20天，白念效好，克柔念珠菌耐藥，光滑念珠菌效果差隱球菌腦膜炎：多作為AmB+5-FC的后續(xù)治療，首次40

32、0mg/d，隨后200mg/d維持,合成抗真菌藥物-唑類(lèi),伊曲康唑抗菌譜廣，對(duì)念珠菌（包括克柔、光滑念珠菌）、隱球菌、青霉、曲霉、皮膚癬菌等效果均較好藥理性質(zhì)：餐中或餐后立即服用吸收好，空腹服吸收約50%，血漿蛋白結(jié)合率99.8%，分布較廣，但腦脊液、眼液、唾液中含量低，組織中濃度高于血濃度，一般2-3倍，脂肪中達(dá)20倍，腦組織中濃度亦高于血濃度, 半衰期約20小時(shí)，肝臟代謝，由膽汁和尿排出,合成抗真菌藥物-唑類(lèi),伊曲康唑（口服）

33、臨床應(yīng)用：淺部真菌：體癬：200mg/d，7天甲癬： 200mg，bid?7天，停3周，再服7天深部真菌念珠菌：200mg/d，1月霉菌等：200-400mg/d，3-4月副反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、肝損,伊曲康唑（靜脈）深部真菌感染：200mg bid×2天，200mg qd因賦形劑環(huán)糊精問(wèn)題應(yīng)用超過(guò)2周安全性未定；CCr<30ml/min禁用,伏立康唑,更廣的抗菌譜，包括毛霉菌、鐮刀菌等更好的藥代動(dòng)力學(xué)

34、口服后迅速且?guī)缀跬耆?-2小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值(Cmax)口服生物利用度高 (~96%)可允許靜脈口服序貫用藥吸收不受胃液PH變化影響應(yīng)至少在餐前或餐后1小時(shí)口服伏立康唑,伏立康唑,棘白菌素類(lèi),1，3-β-D-葡聚糖合成酶的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，在抑制其生物活性的同時(shí)，不影響核酸和甘露聚糖的生物合成。1，3-β-D-葡聚糖是維持真菌細(xì)胞壁完整性的重要物質(zhì)；如Aspergillus 、Candida spp。1，3-β-D-葡聚糖

35、缺乏導(dǎo)致真菌細(xì)胞壁通透性增加，細(xì)胞溶解，真菌死亡。1，3-β-D-葡聚糖在人體細(xì)胞不存在,卡泊芬凈（科塞斯）,對(duì)念珠菌、曲菌、雙相真菌有抗菌活性，對(duì)隱球菌、結(jié)合菌、鐮刀菌無(wú)效。用于侵襲性曲菌、念珠菌病的治療?？诜晃?，需要靜脈給藥首日70 mg靜注，50 mg/d ；蛋白結(jié)合率90%～99%，腎、肝、脾、肺濃度高，腦濃度低。主要經(jīng)肝代謝，與P450無(wú)關(guān)腎功能損害和輕度肝損無(wú)需調(diào)整，中度肝損維持量35mg/d,抗結(jié)核藥物,一線

36、抗結(jié)核藥異煙肼(isoniazid)利福平(rifampin)利福定(rifandinum)利福噴丁（rifapentine） 利福布丁乙胺丁醇(ethambutol)吡嗪酰胺(pyrazinamide)鏈霉素(streptomycin),二線抗結(jié)核藥對(duì)氨基水楊酸(para-aminosalicylic acid)乙丙硫異煙胺（ethionamide）和丙硫異煙胺(prothionamide)異煙腙(isoniaz

37、on)卷曲霉素(capreomycin)紫霉素(viomycin)氨硫脲(thiacetazone)環(huán)絲氨酸(cycloserine)其他：喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),抗結(jié)核藥的作用機(jī)制,細(xì)胞壁影響分支菌酸（mycolic acid）合成：INH作用于arabinoglactan：EMB影響糖肽合成：cycloserine細(xì)胞膜抑制分支桿菌素（mycobactin）合成：PAS核糖體：streptomycin，macro

38、lidesRNA合成：rifampinDNA supercoiling ：fluoroquinolones,異煙肼/雷米封isoniazid，INH,特點(diǎn)：高度選擇性，抗菌力強(qiáng)，對(duì)生長(zhǎng)旺盛的結(jié)核菌有殺滅作用，對(duì)靜止菌有抑菌作用耐藥：?jiǎn)斡?個(gè)月60%菌耐藥，耐藥菌毒力下降，停藥后可恢復(fù)敏感口服吸收好，30-60分鐘達(dá)峰濃度，分布廣，可滲入干酪病灶、透過(guò)血腦屏障血漿蛋白結(jié)合率極低，經(jīng)肝臟代謝，以原形及乙?；a(chǎn)物從尿排出，腎功不

39、全一般無(wú)須調(diào)整劑量臨床應(yīng)用：各型結(jié)核的治療，劑量成人5-8mg/kg/d，一般300mg/d，兒童10mg/kg/d，療效與峰濃度有關(guān)，與持續(xù)維持濃度關(guān)系不大，一般頓服,異煙肼,毒副作用：常見(jiàn)周?chē)窠?jīng)炎胃腸道反應(yīng)少見(jiàn)肝損過(guò)敏反應(yīng)：發(fā)熱、皮疹罕見(jiàn)中樞神經(jīng)障礙：眩暈、驚厥、視神經(jīng)炎其他：溶貧、粒細(xì)胞缺乏、高血糖、狼瘡、關(guān)節(jié)痛,利福平（rifampin）,特點(diǎn)廣譜抗生素，對(duì)結(jié)核、非結(jié)核分支桿菌、麻風(fēng)分支桿菌、衣原體、多種

40、G+/G-菌均有效，對(duì)繁殖期結(jié)核菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期也有殺菌作用口服吸收好，生物利用度90%以上，分布廣，腦脊液中濃度較低蛋白結(jié)合率90%，肝臟代謝，膽道及腎排泄，代謝物與母藥活性相同，有肝腸循環(huán)單用易耐藥，耐藥菌毒力下降,利福平（rifampin）,臨床應(yīng)用：各型結(jié)核治療，腸結(jié)核和泌尿生殖系結(jié)核尤適用麻風(fēng)：其他細(xì)菌感染：如軍團(tuán)菌、布氏桿菌病、MRSA等常用劑量：450-600mg/d,利福平（rifampin）,不良反應(yīng)：

41、常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)、流感樣癥狀一過(guò)性肝功異常少見(jiàn)嚴(yán)重肝損，過(guò)敏罕見(jiàn)溶血，血小板減少，粒缺，精神異常，急性腎衰,乙胺丁醇(ethambutol),對(duì)結(jié)核和非結(jié)核分支桿菌有效，口服吸收率80%，氫氧化鋁抑制其吸收，不能透過(guò)正常血腦屏障，炎癥時(shí)CSF可達(dá)血濃度40%，血漿蛋白結(jié)合20-30%。以原形經(jīng)尿排出，耐藥發(fā)生較慢用于治療各型結(jié)核，15-20mg/kg/d不良反應(yīng)：視神經(jīng)炎，過(guò)敏（皮疹），關(guān)節(jié)痛，周?chē)窠?jīng)炎，高尿酸，罕見(jiàn)血

42、小板減少和肝損,吡嗪酰胺(pyrazinamide),僅對(duì)人型分支桿菌有效，酸性環(huán)境，細(xì)胞內(nèi)殺菌作用，單用約6周耐藥口服吸收好，可很好進(jìn)入CSF，蛋白結(jié)合率約50%，小部分經(jīng)肝代謝，大部以原形由腎排除不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，肝損，高尿酸，過(guò)敏,鏈霉素(streptomycin),中性至堿性環(huán)境中作用強(qiáng)，原形經(jīng)腎排泄單用4個(gè)月80%耐藥只能胃腸外給藥耳、腎毒性，過(guò)敏，,二線抗結(jié)核藥物,其他氨基糖甙類(lèi)：amikacin，對(duì)鳥(niǎo)型分支桿

43、菌有效對(duì)氨基水楊酸：僅對(duì)胞外菌有抑制作用，口服于小腸吸收，分布較廣，腦膜炎時(shí)CSF濃度達(dá)血30-50%，不良反應(yīng)多見(jiàn)，包括胃腸道反應(yīng)，過(guò)敏，肝腎毒性等卷曲霉素和紫霉素：類(lèi)似于氨基糖甙類(lèi),二線抗結(jié)核藥物,環(huán)絲氨酸：抑菌藥，作用有限，用于耐藥結(jié)核，精神癥狀常見(jiàn)氟喹諾酮類(lèi)新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),藥物相互作用,利福平使之藥效下降抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物硫唑嘌呤皮質(zhì)激素環(huán)孢菌素安定氟哌啶醇阿片類(lèi)口服避孕藥苯妥英奎尼丁茶堿華法令增強(qiáng)

44、利福平效果SMZ-TMP,INH使之效果增強(qiáng)苯妥英酰胺咪嗪INH使之效果減低異氟醚加強(qiáng)INH效果胰島素減低INH效果皮質(zhì)激素抑酸藥鏈霉素：加強(qiáng)神經(jīng)肌肉阻斷藥作用喹諾酮類(lèi)：加強(qiáng)茶堿類(lèi)作用,妊娠及產(chǎn)后婦女的抗結(jié)核治療,一般HRE（2）+HR（4），不良反應(yīng)并不較常人多見(jiàn)，致畸很少PZA安全性未定SM禁用,多重耐藥結(jié)核,對(duì)INH、RFP均耐藥治療：原則禁止單一用藥得到藥敏前，應(yīng)予三種從未用過(guò)的藥物治療密切

45、監(jiān)督下治療療程不少于24個(gè)月，菌陰性后維持至少18個(gè)月治療3月后如培養(yǎng)仍陽(yáng)性應(yīng)重復(fù)藥敏基本藥物：EMB+氟喹諾酮類(lèi)加：利福布丁、新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、阿米卡星及其他二線抗結(jié)核藥一種或以上,抗生素的不良反應(yīng),毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)二重感染,毒性反應(yīng),神經(jīng)精神系統(tǒng)腦病第八對(duì)腦神經(jīng)損害周?chē)窠?jīng)病變神經(jīng)肌肉接頭阻滯精神癥狀 肝臟毒性：四環(huán)素、酯化紅霉素、利福平、異煙肼、酮康唑 腎臟毒性：氨基糖苷類(lèi)、頭孢唑啉、兩性霉素B、萬(wàn)古霉素

46、 血液毒性：氯霉素、磺胺、氟喹諾酮類(lèi)、頭孢孟多、頭孢哌酮,變態(tài)反應(yīng),過(guò)敏性休克皮疹：乎所有抗菌藥物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺藥多見(jiàn)藥物熱：一般在用藥后7～12天，為弛張熱或稽留熱型，主要診斷依據(jù)為：應(yīng)用抗菌藥物后感染得到控制，體溫下降后再上升；雖有發(fā)熱，但一般情況良好，不能以原有感染或繼發(fā)感染解釋?zhuān)簧邪橛衅ふ罨蚴人嵝粤＜?xì)胞增多等其他變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn),二重感染,發(fā)生時(shí)間：多在用藥后2-3周發(fā)生率：2-3%發(fā)生部位：呼吸道、消

47、化道、泌尿道，嚴(yán)重可致敗血癥致病菌：葡萄球菌、腸桿菌科、假單胞菌和真菌，多為耐藥菌,口腔念珠菌感染念珠菌腸炎抗生素相關(guān)性腸炎（也稱(chēng)菌群交替性腸炎）腸道內(nèi)的少數(shù)菌如：葡萄球菌、變形桿菌、白色念珠菌、艱難梭菌等在腸道內(nèi)大量繁殖，產(chǎn)生毒素侵入腸道引起腸炎急性假膜性腸炎：由艱難梭菌外毒素引起，多見(jiàn)于胃腸道腫瘤術(shù)后、尿毒癥、糖尿病、血液病等免疫功能低下患者應(yīng)用廣譜抗生素過(guò)程中，老年人易出現(xiàn),臨床抗生素合理使用的意義,如何在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)，針

48、對(duì)合適的患者，使用正確的抗菌藥物，即采取臨床抗生素使用的“３R原則”（Right Time、Right Patients、Right Antibiotic），是關(guān)系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、縮短病程和減少醫(yī)療費(fèi)用的關(guān)鍵。,抗生素選擇時(shí)需考慮的因素,,,,藥物,感染部位濃度,對(duì)細(xì)菌MIC,結(jié)果,微生物學(xué)抗菌機(jī)制抗菌譜,藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄給藥方案,藥效學(xué)時(shí)間/濃度依賴(lài)型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時(shí)效

49、,臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生,,,（一）用不用？ 1．嚴(yán)格掌握抗菌藥物使用的適應(yīng)證： 病毒感染或病毒感染可能性大的患者，不使用抗菌藥物； 發(fā)熱原因不明者不宜使用抗菌藥物，對(duì)病情嚴(yán)重且細(xì)菌性 感染不能排除者，可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選用抗菌藥物 凡懷疑細(xì)菌感染者，應(yīng)力爭(zhēng)在使用抗菌藥物前采集標(biāo)本 作細(xì)菌培養(yǎng),如何合理應(yīng)用抗菌藥物,2．嚴(yán)格限制抗菌藥物的預(yù)防性使用,預(yù)防用藥是否必要 應(yīng)用的抗菌藥物

50、針對(duì)什么致病菌 預(yù)防用抗菌藥物最好是殺菌劑 預(yù)防用藥的時(shí)機(jī)和療程 短時(shí)清潔手術(shù)盡可能不給預(yù)防用藥 有免疫缺陷者盡可能不給預(yù)防用藥，而待有感 染征兆時(shí)給予足量抗菌治療,（二）用什么？ 選用恰當(dāng)?shù)目咕幬铮菏煜ぶ虏【闹虏√攸c(diǎn)和耐藥現(xiàn)狀熟悉抗菌藥物的適應(yīng)證、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué) 和不良反應(yīng)根據(jù)病人的生理、病理及免疫狀態(tài)選擇用藥,（三）怎么用 1.選用恰當(dāng)?shù)慕o藥方法： 給藥途徑： 劑量達(dá)有效范圍 給藥

51、次數(shù)：劑量依賴(lài)性/時(shí)間依賴(lài)性 療程：一般感染應(yīng)在體溫正常、癥狀消退3～4天時(shí)停藥； 更換或調(diào)整用藥指征：急性細(xì)菌感染用藥48～72小時(shí)無(wú) 明顯療效時(shí)再作考慮,2．正確認(rèn)識(shí)藥敏試驗(yàn)的價(jià)值 根據(jù)細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果，結(jié)合臨床選用或調(diào)整抗菌藥物 如臨床上治療反應(yīng)良好，不論培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果如何， 治療方案原則上不變 3．重視綜合性治療措施 避免“重藥輕人”的傾向 改善全身狀況；穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境；增強(qiáng)抵抗力； 處理局部病灶,目

52、的：提高療效，減低不良反應(yīng) 治療濃度與中毒濃度接近的藥物： 萬(wàn)古霉素、氨基糖苷類(lèi)等 特殊個(gè)體： 新生兒——氯霉素 腎功能減退者——氟胞嘧啶、SMZ等,4．血藥濃度監(jiān)測(cè),聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的指征： 病因未明的嚴(yán)重感染 單一藥物不能控制的嚴(yán)重感染 （敗血癥、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎） 多種細(xì)菌引起的混合感染 （需氧菌+厭氧菌，G+球菌+G-桿菌） 二重感染（細(xì)菌+真菌） 需長(zhǎng)期用藥且細(xì)菌易產(chǎn)

53、生耐藥的感染（結(jié)核?。?以?xún)陕?lián)為宜，且相互間具協(xié)同或相加作用,（1）老年人的生理特點(diǎn)： ● 脂肪增多﹑水份減少 ● 血漿白蛋白水平降低 ● 肝血流量減少 ● 腎臟萎縮﹑腎功能減退（2）老年人應(yīng)用抗菌藥物的注意點(diǎn)： ● 選用殺菌劑：β-內(nèi)酰胺類(lèi)﹑磷霉素 ● 劑量宜偏?。喊被擒疹?lèi)易致耳聾 大劑量青霉素易致青霉素腦病,老年人的生理特點(diǎn)及用藥注意點(diǎn),B類(lèi)

54、 C類(lèi) D類(lèi) X類(lèi) 青霉素類(lèi) 克拉霉素 鏈霉素 利巴韋林 頭孢菌素類(lèi) 復(fù)方新諾明 妥布霉素 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 慶大霉素 四環(huán)素類(lèi) 林可霉素類(lèi) 氟喹諾酮類(lèi) 萬(wàn)古霉素 異煙肼 利福平,,,,妊娠期婦女用藥,哺乳期婦女抗菌藥物的應(yīng)用,哺乳期不應(yīng)服用或服用后宜停止哺乳的藥物

55、 磺胺藥﹑異煙肼：在乳汁中濃度與母血中相等氯霉素﹑四環(huán)素﹑紅霉素：乳汁中濃度約為母血濃度的1/2哺乳期可應(yīng)用的抗菌藥物青霉素﹑頭孢菌素類(lèi)：乳汁中濃度較低氨基糖苷類(lèi)：在乳汁中有一定濃度，但乳兒腸道基本不吸收,（1）新生兒的生理特點(diǎn)： ● 體內(nèi)酶系統(tǒng)不足或缺乏 ● 血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力弱 ● 細(xì)胞外液容積較大 ● 腎功能發(fā)育不全（2）新生兒應(yīng)用抗菌藥物的注意點(diǎn)： ● 首選β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素

56、● 青霉素過(guò)敏者可選用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) ● 慎用氨基糖苷類(lèi)﹑氟喹諾酮類(lèi)﹑ ● 不用氯霉素、磺胺藥,新生兒的生理特點(diǎn)及用藥注意點(diǎn),（1）肝功能減退時(shí)不需調(diào)整劑量的藥物 氨基糖苷類(lèi)﹑青霉素﹑頭孢唑啉﹑ 頭孢他啶﹑磷霉素﹑萬(wàn)古霉素 （2）肝功能減退時(shí)需減量應(yīng)用的藥物 哌拉西林﹑頭孢哌酮﹑頭孢曲松﹑頭孢噻肟 （3）肝功能減退時(shí)應(yīng)避免使用的藥物 氯霉素﹑利福平﹑紅霉素酯化物

57、﹑異煙肼﹑ 兩性霉素B﹑酮康唑,肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用,（1）腎功能減退時(shí)不需調(diào)整劑量的藥物 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（紅霉素等）﹑氯霉素﹑異煙肼﹑ 利福平﹑強(qiáng)力霉素 （2）腎功能減退時(shí)應(yīng)減少劑量或延長(zhǎng)給藥間期的藥物 兩性霉素B﹑甲硝唑﹑5-氟胞嘧啶﹑乙胺丁醇﹑ β-內(nèi)酰胺類(lèi)﹑萬(wàn)古霉素﹑氨基糖苷類(lèi)﹑林可霉素 （3）腎功能減退時(shí)不宜使用： 四環(huán)素﹑磺