抗菌素的合理使用

1、1,從膿毒癥指南看如何優(yōu)化抗菌藥物的合理使用,,2,目錄,膿毒癥指南抗菌藥物的合理使用PK/PD優(yōu)化抗菌藥物的合理應用,3,,膿毒癥指南抗菌藥物的合理使用PK/PD優(yōu)化抗菌藥物的合理應用,4,膿毒癥指南背景,拯救膿毒癥運動 (surviving sepsis campaign,SSC)國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南 ■2004 ■2008 ■2012 ■......,5,2012膿毒

2、癥指南概要,早期復蘇膿毒癥的篩查及質(zhì)量改進診斷抗微生物治療感染源控制感染預防液體治療血管升壓藥強心治療,激素血液制品的使用ARDS的機械通氣鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和神經(jīng)肌肉阻滯劑的應用血糖控制腎臟替代治療(RRT)深靜脈血栓預防預防應激性潰瘍營養(yǎng)、設定治療目標,6,抗微生物治療,推薦在膿毒性休克(1B)以及不伴有休克的嚴重膿毒癥(1C)確診1h內(nèi)，靜脈使用有效的抗微生物治療。推薦初始經(jīng)驗性抗感染治療應包括可以覆蓋所

3、有可能的致病微生物(細菌和／或真菌或病毒)的一種或多種藥物，并保證充分的組織滲透濃度(1B)。推薦每日評估抗微生物制劑是否有降級的可能，以防止出現(xiàn)細菌耐藥、減少藥物毒性并降低費用(1B)。,7,抗微生物治療,采用低水平降鈣素原或類似的生物標志物，輔助臨床醫(yī)生對那些疑似膿毒癥而無相應感染證據(jù)的患者停止經(jīng)驗性抗菌藥物治療(2C)。依臨床情況，建議抗微生物治療療程一般為7～10d；對臨床治療反應慢、感染病灶未完全清除、金黃色葡萄球菌菌血癥、

4、一些真菌和病毒感染，或包括粒細胞減少在內(nèi)的免疫缺陷患者，可適當延長治療療程(2C)。,8,抗微生物治療-經(jīng)驗性治療,患者現(xiàn)有疾病當?shù)夭≡植继攸c盡可能針對最有可能的病原菌。,9,抗微生物治療-經(jīng)驗性聯(lián)合治療,中性粒細胞減少的嚴重膿毒癥(2B)和難治性多重耐藥菌如不動桿菌和假單胞菌感染患者(2B)。對呼吸衰竭和膿毒性休克的嚴重感染患者，建議應用廣譜β一內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類或氟喹諾酮類藥物治療銅綠假單胞菌(2B)應用β一內(nèi)酰胺類

5、聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療肺炎鏈球菌感染的膿毒性休克患者(2B) 。對嚴重膿毒癥患者，建議不超過3～5d。,10,抗微生物治療-經(jīng)驗性聯(lián)合治療,一旦病原菌的藥敏確定，應立即降級到最恰當?shù)膯嗡幹委?2B)。一般應避免氨基糖苷類藥物單藥治療。特別是對銅綠假單胞菌膿毒癥以及部分心內(nèi)膜炎，這些情況應延長抗菌藥物聯(lián)合使用的時間。,11,抗微生物治療,建議對病毒源性的嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者盡早開始抗病毒治療(2C)。推薦對非感染原因造成嚴重

6、炎癥狀態(tài)的患者，不使用抗微生物制劑(UG)。,12,,膿毒癥指南抗菌藥物的合理使用PK/PD優(yōu)化抗菌藥物的合理應用,13,合理使用抗菌藥物的定義,醫(yī)務人員在預防、治療感染性疾病的過程中，針對具體患者選用適宜的抗菌藥物，采取適當?shù)膭┝颗c療程，在適當?shù)臅r間，通過適當?shù)慕o藥途徑用于人體，達到有效預防和治療感染性疾病的目的，同時減少細菌耐藥、保護患者不受或少受用藥有關的損害。,14,14,抗菌藥物是一把雙刃劍,,往往強調(diào)：對敏感菌的殺滅

7、或抑制（治療作用）,這是相對的、暫時的,,往往忽視：對耐藥突變株的選擇（致病作用）,這是必然的、永恒的,,,15,細菌耐藥的臨床對策,尋找新的抗感染藥物：新藥越來越少。限制人以外(畜牧業(yè))使用： 減少對人類的影響。加強抗感染藥物的臨床管理：分級和分線。合理使用抗感染藥物：(PK/PD) 減少抗菌藥物選擇性壓力。加強醫(yī)院感染的控制： 減少耐藥菌株院內(nèi)傳播。,16,ARDS for antibiotic

8、s,A ppropriateR apidD oseS top,17,2RDM：優(yōu)化抗生素治療,Right patient(有指征的病人)；Right antibiotic(合適的抗生素)；Dose(適當而足夠的劑量和給藥次數(shù))；Duration(合適的療程)；Maximal outcome(盡可能好的療效)；Minimal resistance(盡可能低的耐藥)。,Qwens Jr.RC主編《優(yōu)化抗生素治療臨床

9、實踐:概念和策略》2006New York Marcel Dekker publishing company,18,嚴重感染的處置—抗感染輔助治療,病灶的處理理療與功能鍛煉營養(yǎng)支持與胃腸道功能免疫治療中醫(yī)藥無奈性停藥臟器功能支持,,19,,膿毒癥指南抗菌藥物的合理使用PK/PD優(yōu)化抗菌藥物的合理應用,20,細菌,,,,,藥物代謝動力學,,,毒性,耐藥性,藥物效應動力學,感染,免疫力,藥物,宿主,正確藥物+

10、正確劑量+正確方案,McKinnon, Davis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:271–288.,合理使用抗菌藥物的原則(PK/PD),21,21,抗菌藥物的藥動學與藥效學,,22,,,,,,,,,血 藥 濃 度,0,時 間,最高安全濃度,最小有效濃度(MIC),,,∞,毒性作用,治療作用,無效作用,,防突變濃度(MPC),,,T＞MIC,抗生素后效應,突

11、變選擇窗,血藥濃度與療效及毒性關系,,23,,,0,,時間依賴性T>MIC給藥間隔,,AUC：藥時曲線下面積；Cmax ：高峰血藥濃度,濃度依賴性,,×100%=%T>MIC,,濃度依賴為主/時間為輔,Concentration,Time (hours),PK/PD參數(shù),,24,24,Monte Carlo Simulation (MCS),單純耐藥監(jiān)測無法了解藥物劑量效應關系；經(jīng)驗性治療是對最常見、最致命的

12、可疑病原體適當?shù)闹委?；不適當?shù)闹委煏a(chǎn)生耐藥菌株，妨礙感染的有效治療；用計算機技術模擬藥動學/藥效學(PK/PD) 蒙特卡洛(MCS)模型，優(yōu)化給藥方案。,25,25,Jason A. R et al Monte Carlo simulations: maximizing antibiotic pharmacokinetic data to optimize clinical practice for critically

13、ill patientsJ Antimicrob Chemother 2011; 66: 227–231,What is MCS?,,26,26,常用抗菌藥物根據(jù)PK/PD分類,,時間依賴性,與時間有關，但抗菌活性持續(xù)時間較長,濃度依賴性,對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度,抗菌作用與和細菌接觸時間密切相關,時間依賴且抗生素后效應(PAE)或T1/2較長,氨基糖苷類、氟喹諾酮類等,多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類等,阿奇霉素、四環(huán)素類等,,

14、,,主要參數(shù)T>MIC和AUC/MIC,主要參數(shù)AUC/MIC,主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,,,,,,,汪復等. 實用抗感染治療學. 2012年第2版,27,27,濃度依賴性抗菌藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、達托霉素、兩性霉素B等。AUIC：曲線下面積濃度(AUC)/MIC，反映藥物濃度在24h內(nèi)超過MIC 時間的百分比，＞125。Cmax/MIC＞8-10。優(yōu)化給藥方案：氨基糖苷類，

15、一日單劑量用藥，減少給藥次數(shù)或單次給藥 ，增加給藥單次劑量。,28,28,氨基糖苷類1日1次給藥和1日量分3次給藥的藥時曲線,濃度依賴性殺菌模式給藥方案優(yōu)化,Nicolau DP et al. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:650–655,29,29,時間依賴性抗菌藥物,多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等T%>MIC：血藥濃度達到或超過MIC持續(xù)的時間占2次給藥間期的百分比，＞

16、40%-60%。優(yōu)化給藥方案：增加用藥次數(shù)，縮短投藥間隔(延長輸注時間或連續(xù)輸注)，增加日劑量，使24小時血藥濃度超過MIC的時間達60%以上，以取得最佳療效。,30,時間（h）,,%T>MIC的公式,,31,31,β內(nèi)酰胺類3g q24h及1g q8h給藥后藥時曲線,1g,q8h,3g,q24h,時間依賴性殺菌模式給藥方案優(yōu)化,32,32,耐藥突變預防濃度理論的提出,1990年Baquero1最早提出抗菌藥物存在一個最易出

17、現(xiàn)耐藥突變菌株的危險濃度區(qū)域。1999年Dong等2,3在對結(jié)核分支桿菌和金黃色葡萄球菌的研究中確認存在這個濃度范圍。2001年美國學者Zhao等4,5首先提出： ■耐藥突變預防濃度(MPC) (mutant prevention concentration) ■突變選擇窗(MSW) (mutant selectionwindow),1. BAQUERO F.J Eur Urol.19

18、90;17(suppl 1): 3-12 . 2. DONG Y, et a1. Antimicrob Agents Chemother.1999;43：1756-1758．3.ZHA0 X,DRLICA K.infect Dis. 2OO2;185(4)：561-565． 4. ZHAO X.Clin Infect Dis，2001；33：S147-156

19、． 5. DRLICA K. ASM News，2001;67:27-33.,33,,MPC是抗菌藥物防止細菌(數(shù)量達到1010)產(chǎn) 生第一步耐藥突變的最低藥物濃度。MPC通常高于MIC的4-8倍，MIC值低并不 一定表示MPC值低。應用MPC值，能預測藥物在達到清除感染目 的同時，能否兼顧防止耐藥的產(chǎn)生。,Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 20

20、03;47:440-441.,防突變濃度(MPC),,34,,敏感菌株被抑制單一靶位突變菌株不被抑制耐藥菌株選擇性增殖,突變選擇窗(MSW),,35,35,1. Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 2. Drlica K. ASM News 2001; 67:27-333. Cantón et al. Inter J Antimicrob Chemothe

21、r 2006 (in press),36,36,MPC和MSW對臨床用藥指導意義1,MPC低的藥物可以減少耐藥菌株生長，是臨床選擇用藥的主要參考因素為達到治療效果，血藥濃度應在對病人安全的范圍之內(nèi)高于MPC值，并在給藥間期保持一定的時長。MSW越小、抗菌藥物處該窗口的時間越短，越有利于清除病原菌，減少耐藥菌株的生成。,王睿等。臨床抗感染藥物治療學。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。,37,37,MPC和MSW對臨床用藥指導意義2,關

22、閉MSW可以通過以下方式獲得■提高給藥劑量：由于藥物安全性問題，臨床用藥無法保證無限提高用藥劑量，因此該法難以在臨床上推廣?！雠R床盡量選用MSW窄的抗菌藥物。,王睿等。臨床抗感染藥物治療學。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。,38,38,38,39,盡可能低耐藥(Minimal resistance),高誘導耐藥可能性藥物： 指在藥物開發(fā)時、臨床研究期及廣泛使用后2年內(nèi)發(fā)生耐藥問題的藥物，以后繼續(xù)使用，這種耐藥趨勢不會改變。

23、低誘導耐藥可能性藥物： 指在上述時間內(nèi)很少發(fā)生耐藥的藥物。,40,優(yōu)先選用低誘導耐藥可能性藥物,CunhaB 提出細菌耐藥僅部分與抗菌藥物的使用量有關，抗菌藥物有不同的耐藥可能性高誘導耐藥可能性藥物： 氨卞西林、慶大霉素、環(huán)丙沙星、四環(huán)素、頭抱他定。低誘導耐藥可能性藥物： 哌拉西林、阿米卡星、左氧氟沙星、米諾環(huán)素、頭抱呱酮、頭孢吡肟、美羅培南、多粘菌素B、替加環(huán)素。,CunhaB A .Antibio