生長激素受體、JAK2基因單核苷酸多態(tài)性與特發(fā)性矮小遺傳易感性研究.pdf

1、第一部分：人體身高增長是一個由遺傳和環(huán)境因素共同作用的復(fù)雜過程。遺傳在此過程中的重要作用已被廣泛認(rèn)識。在對非生長激素（growth hormone, GH）缺乏的特發(fā)性矮小（idiopathic short stature, ISS）患兒的生長發(fā)育狀況、助長療效和相關(guān)基因的關(guān)聯(lián)研究中已經(jīng)證實，ISS的發(fā)生可能與多基因缺陷有關(guān)。研究表明部分ISS患兒存在一定程度的GH不敏感現(xiàn)象，即血GH水平升高或正常，但胰島素樣生長因子1（IGF1）合成

2、分泌低下，或伴血中生長激素結(jié)合蛋白（GHBP）濃度降低。該現(xiàn)象提示生長激素受體（GHR）基因在ISS的發(fā)生中可能具有一定影響。國外研究發(fā)現(xiàn)GHR 胞外部分基因的雜合點突變可能影響了GH發(fā)揮應(yīng)有的效應(yīng)，導(dǎo)致了矮小的發(fā)生。
　　 目的：分析中國漢族人群的ISS患兒以及正常人群中GHR基因的多態(tài)性，并結(jié)合臨床資料比較分析，以探討ISS的可能發(fā)病機制。
　　 方法：我們對199位ISS患兒和469位正常對照的GHR基因的16個t

3、SNP進(jìn)行的聚類分型，檢測患兒血清IGF1和IGFBP3水平，測量與身高相關(guān)的臨床指標(biāo)。分析各tSNPs位點的等位基因頻率及基因型頻率在兩組人群之間的差異。并對其陽性位點進(jìn)行臨床關(guān)聯(lián)分析。
　　 結(jié)果：ISS組和對照組在rs6182、rs4410646、rs10044169三個SNP位點的基因型存在差異。①rs6182（G/T）：各基因型頻率存在差異（P=0.027），在T顯性模式下，兩組比較差異具有顯著性差異（P=0.021）

4、，TT+GT/GG 基因型攜帶者為矮小風(fēng)險降低（OR=0.624，95％CI：0.402~0.969)。②rs4410646（A/C）：各基因型頻率存在差異（P=0.01），在C顯性模式下，兩組具有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.016），CC+CA/AA 顯示矮小風(fēng)險降低（OR=0.674，95％CI：0.475~0.958)。其不同基因型患者的血清IGF1水平間存在差異(P=0.050)，經(jīng)過多分類logistic回歸分析，以CC基因型為參照，

5、血清IGF1水平與基因型AA（P=0.018）、CA（P=0.037），相關(guān)，血清IGF1水平越高，患兒基因型為AA（OR=1.011，95％CI：1.002~1.020）、CA（OR=1.010，95％CI：1.001~1.019）的可能性越大。以AA基因型為參照，血清IGF1水平與基因型CC（P=0.018）相關(guān)，與基因型CA（P=0.253）無關(guān)；血清IGF1水平越高，患兒基因型為CC（OR=0.989，95％CI：0.980~0

6、.998）的可能性越小。③ rs10044169（A/C）：各基因型頻率存在差異（P=0.024），在C顯性模式下，有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.027），CC+CA/AA亦提示風(fēng)險降低（OR=0.649，95％CI：0.424~0.993)。
　　 結(jié)論：本文研究結(jié)果顯示GHR在介導(dǎo)GH的促生長效應(yīng)中起重要作用，人類GHR基因3個SNP可能與ISS遺傳易感性之間存在一定的聯(lián)系。
　　 第二部分：人體身高增長是一個由遺傳和環(huán)境因

7、素共同作用的復(fù)雜過程。遺傳在此過程中的重要作用已被廣泛認(rèn)識。在對非生長激素（growth hormone, GH）缺乏的特發(fā)性矮?。╥diopathic short stature, ISS）患兒的生長發(fā)育狀況、助長療效和相關(guān)基因的關(guān)聯(lián)研究中已經(jīng)證實，ISS的發(fā)病機制可能涉及諸多易感基因。由于Janus 激酶2（JAK2）在GHR信號下傳中起重要作用，故本研究重點關(guān)注JAK2基因的多態(tài)性對特發(fā)性矮小的影響。
　　 目的：分析部分

8、中國漢族人群ISS患兒以及正常人群中JAK2基因多態(tài)性與矮小的遺傳易感性聯(lián)系，以探討ISS的可能發(fā)病機制。
　　 方法：我們對199例ISS患兒和469例正常對照者的GHR基因的13個tSNP進(jìn)行聚類分型，檢測患兒血清IGF1和IGFBP3水平，測量與身高相關(guān)的臨床指標(biāo)。分析各tSNPs位點的等位基因頻率及基因型頻率在兩組人群之間的差異。并對其陽性位點進(jìn)行臨床關(guān)聯(lián)分析。
　　 結(jié)果：病例對照研究發(fā)現(xiàn)rs7849191、r

9、s1571437、rs7847294、rs10815160四個陽性位點。1）rs7849191在T顯性模式下，兩組比較P=0.044，TT+CT/CC 的OR=0.695，95％CI 為(0.488，0.988)，提示T可能為矮小的易感性等位基因；分析未發(fā)現(xiàn)基因型與臨床指標(biāo)相關(guān)。2） rs1571437位點在T顯性模式下，兩組比較P=0.001，TT+GT/GG的OR=2.208，95％CI 為(1.370，3.559)，提示G可能為矮

10、小的保護(hù)性等位基因；分析提示基因型與HtSDS（身高的標(biāo)準(zhǔn)差積分）相關(guān)（F=3.264，P=0.040）。3）rs7847294位點基因型在病例組和對照組間存在差異，（P=0.029），AC/CC的OR=0.373，95％CI為（0.156,0.893），分析未提示基因型與臨床指標(biāo)相關(guān)。4）rs10815160在T顯性模型下，兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.043)，含T基因型發(fā)生矮小的風(fēng)險較大。
　　 結(jié)論：本研究提示JAK