藥物對(duì)映體的制備及應(yīng)用研究.pdf

1、手性是自然界的本質(zhì)屬性之一。手性技術(shù)是化學(xué)工業(yè)和制藥工業(yè)中的前沿學(xué)科。盡管手性化合物的不同對(duì)映體之間在理化性質(zhì)方面有許多相似的地方，但通過(guò)許多事例已經(jīng)證明，手性化合物的一對(duì)對(duì)映體進(jìn)入動(dòng)物或人體后所產(chǎn)生的作用和生物效應(yīng)是不盡相同的。當(dāng)手性藥物進(jìn)入生命體內(nèi)后，手性的生物體系和手性藥物之間存在著識(shí)別、容納和相互作用的過(guò)程，從而引起手性藥物的不同對(duì)映異構(gòu)體之間在體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等藥代動(dòng)力學(xué)差異，對(duì)受體、酶、離子通道等藥物作用靶點(diǎn)的結(jié)合差異

2、，最終產(chǎn)生不同的治療效果、副作用及毒性反應(yīng)。本論文主要是應(yīng)用高效液相色譜、液-液萃取、溶劑結(jié)晶等現(xiàn)代手性技術(shù)方法研究對(duì)映體的制備和分離，研究考察pH值、手性選擇體濃度、有機(jī)溶劑等因素對(duì)分離性能的影響，建立手性分離數(shù)學(xué)模型。重點(diǎn)研究鹽酸舍曲林、非那雄胺等制備過(guò)程中手性對(duì)映體的分離制備，得到了一些有益的結(jié)論。主要內(nèi)容如下： 采用高效液相色譜法對(duì)非那雄胺氫化物、非那雄胺、外消旋鹽酸舍曲林、順式鹽酸舍曲林四種對(duì)映體進(jìn)行色譜分離和測(cè)定，該

3、法呈良好的線性關(guān)系和重現(xiàn)性，相關(guān)系數(shù)都大于0.999?？疾炝瞬煌蛩貙?duì)對(duì)映體選擇性分離的影響，并結(jié)合相應(yīng)的色譜分離熱力學(xué)函數(shù)，對(duì)對(duì)映體拆分機(jī)理進(jìn)行了深入的探討。非那雄胺氫化物，外消旋鹽酸舍曲林，順式鹽酸舍曲林3個(gè)對(duì)映體在手性固定相上的分離主要受相互作用焓控制，兩對(duì)映異構(gòu)體分子與手性固定相分子之間相互作用能的差異對(duì)分離的選擇性起決定作用。建立高效液相色譜法分離測(cè)定氨酚曲馬多片中手性藥物鹽酸曲馬多和非手性藥物對(duì)乙酰氨基酚。該方法可同時(shí)測(cè)定2

4、組分含量。鹽酸曲馬多和對(duì)乙酰氨基酚分別在10.8～37.8μ·mL-1和91～318.5μg·mL-1的濃度范圍內(nèi)，峰面積與其濃度呈良好的線性關(guān)系，平均回收率和RSD分別為100.3％，0.48％；99.7％，0.40％。具有簡(jiǎn)便、快速、結(jié)果準(zhǔn)確，適用于該復(fù)方制劑的含量及溶出度測(cè)定。 以D-扁桃酸酯為手性選擇劑，研究了鹽酸舍曲林順式異構(gòu)體在水相和有機(jī)相兩相體系中的萃取分配行為，從分配系數(shù)、分離因子及分配自由能差-△（△G）三個(gè)方

5、面考察pH值、手性選擇體濃度、有機(jī)溶劑等因素對(duì)鹽酸舍曲林順式異構(gòu)體對(duì)映體萃取性能的影響。研究具有不同取代基的D-扁桃酸衍生物手性選擇體的萃取性能及手性識(shí)別規(guī)律。實(shí)驗(yàn)表明：D-扁桃酸酯與（1S，4S）鹽酸舍曲林形成非對(duì)映體復(fù)合物的穩(wěn)定性比與（1R，4R）形成的非對(duì)映體復(fù)合物大；隨著D-扁桃酸酯取代烷基鏈長(zhǎng)的增長(zhǎng)，分配系數(shù)和分離因子增大；隨著pH值增大，分配系數(shù)增大，而分離因子降低；同時(shí)，有機(jī)溶劑和鹽的濃度也有較大影響。 根據(jù)質(zhì)量守

6、恒定律和化學(xué)平衡原理，提出了手性藥物溶解平衡的基本規(guī)律。指出在藥物對(duì)映體混合液達(dá)到飽和時(shí)，可用下面公式表示這一平衡關(guān)系：K＝CS/CR，要使兩種手性對(duì)映體互相分離，平衡常數(shù)必須大于或小于1。 根據(jù)質(zhì)量守恒定律，對(duì)外消旋體結(jié)晶基本規(guī)律進(jìn)行了研究。指出對(duì)于外消旋體結(jié)晶體系，存在CR+βCR0=CR0，CS+βCS0=CS0，其中CR、CS分別為體系中R-和S-對(duì)映體在溶劑中溶解平衡時(shí)的溶解度，CR0和CS0分別為R-和S-對(duì)映體在外

7、消旋體中的總濃度，β定義為分配系數(shù)。同時(shí)在溶液中對(duì)映體之間存在下述平衡關(guān)系，分配常數(shù)為KR、KS，KR=CR/CR0，KS=CS/CS0。 對(duì)映體過(guò)量可用下面公式表示， 研究了有機(jī)溶劑（如乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇和四氫呋喃）、溫度等因素對(duì)外消旋鹽酸舍曲林平衡常數(shù)（K）和對(duì)映體過(guò)量（e.e.）的影響，不同的溶劑具有不同的溶解平衡常數(shù)及對(duì)映體過(guò)量。對(duì)外消旋舍曲林的拆分進(jìn)行了研究，采用動(dòng)力學(xué)控制結(jié)晶的方法研究

8、了外消旋舍曲林的工藝，得到實(shí)用有效的獲得光學(xué)純順式舍曲林的方法。通過(guò)該方法可以得到舍曲林的S異構(gòu)體，e.e值大于99％。采用正交實(shí)驗(yàn)的方法研究了反應(yīng)時(shí)間、拆分劑用量在拆分過(guò)程中對(duì)（S）-對(duì)映體的產(chǎn)率的影響。在最佳條件下，（S）-對(duì)映體的收率為36.6％。 研究了非那雄胺的合成工藝。以3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸為起始原料，經(jīng)酰胺化、氧化切斷△4-雙鍵、與氨反應(yīng)閉環(huán)、然后經(jīng)Pd/C催化氫化、DDQ/BSTFA脫去1，2位氫而

9、合成非那雄胺。非那雄胺的結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外、差熱分析、X-射線衍射、核磁、質(zhì)譜確證。該工藝路線不需要使用文獻(xiàn)中價(jià)格較為昂貴的氧化鉑、草酰氯及毒性較大的苯亞硒酸酐及二氧六環(huán)等試劑，總收率達(dá)30.6％，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。通過(guò)設(shè)計(jì)了簡(jiǎn)便、快捷的舍曲林合成路線。研究了鹽酸舍曲林的合成。以1-萘酚為起始原料，經(jīng)Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)，甲胺胺化反應(yīng)、四氫硼鉀還原、用D-（-）扁桃酸拆分得鹽酸舍曲林。本工藝合成路線簡(jiǎn)單，收率穩(wěn)定，原材料易得。

10、產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外、差熱分析、X-射線衍射、核磁、質(zhì)譜等確證。 研究了非那雄胺的新型聚合物控制釋放微球。以新型聚碳酸酯--聚碳酸亞丙酯馬來(lái)酸酯（PPCMA）為載體，采用單乳液（O/W）溶劑揮發(fā)法制備了PPCMA-非那雄胺微球。結(jié)果表明，在優(yōu)化工藝條件下得到的微球形貌規(guī)整，表面光滑，微球平均粒徑為1-3μm，包封率達(dá)到85.76％。載藥微球的體外釋藥在pH值為7.4的磷酸鹽緩沖液中進(jìn)行，PPCMA-非那雄胺微球具有明顯的緩釋特性