關(guān)節(jié)炎小鼠模型中髓系抑制性細(xì)胞對(duì)Th17細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制研究.pdf

1、髓系來(lái)源的免疫抑制性細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs),是一群不成熟的髓系細(xì)胞,具有顯著抑制T細(xì)胞增殖的功能。大量研究已證實(shí)MDSCs在腫瘤腫的發(fā)生和發(fā)展中對(duì)免疫系統(tǒng)具有重要的調(diào)節(jié)作用,然而其在自身免疫病,特別是在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究才剛剛開始。在本研究中,我們將利用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型,膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(Collegan induced arthritis,CIA)小鼠作為研究對(duì)象,

2、探討MDSCs與Th17細(xì)胞分化之間的關(guān)系。我們首先觀察到MDSCs在小鼠中的主要標(biāo)志是Gr-1和CD11b,同時(shí)觀察到小鼠體內(nèi)的MDSCs根據(jù)Gr-1的兩個(gè)不同抗原表位Ly6G和Ly6C表達(dá)水平的差異,分為兩個(gè)不同的亞群:單核樣MDSCs亞群和粒細(xì)胞樣MDSCs亞群(CD11b+Ly6ChiLy6G-亞群和CD11b+Ly6CloLy6G-亞群,M-MDSCs和G-MDSCs)。兩個(gè)亞群的數(shù)量和頻率在CIA發(fā)病小鼠的脾臟中出現(xiàn)顯著的升

3、高。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),Gr-1特異性抗體同時(shí)清除M-MDSCs和G-MDSCs亞群能夠延遲小鼠關(guān)節(jié)炎發(fā)病,降低關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率,改善關(guān)節(jié)局部紅腫程度,減輕滑膜增生和關(guān)節(jié)面破壞程度。這些數(shù)據(jù)表明,MDSCs對(duì)小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)生具有重要作用。然而,借助特異性抗體Ly6G清除G-MDSCs亞群不能夠顯著改善小鼠關(guān)節(jié)炎發(fā)病的嚴(yán)重程度。在抗體清除MDSCs亞群的實(shí)驗(yàn)中,我們發(fā)現(xiàn)清除M-MDSCs亞群能夠?qū)е滦∈笃⑴KTh17細(xì)胞頻率及數(shù)量下降。提示M-

4、MDSCs亞群可能是通過(guò)調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞進(jìn)而影響關(guān)節(jié)炎的發(fā)病。為了進(jìn)一步確證MDSCs的兩個(gè)亞群M-MDSCs和G-MDSCs亞群對(duì)Th17細(xì)胞分化的作用,我們將MDSCs的兩個(gè)亞群分別與CD4+CD62L+naive T細(xì)胞進(jìn)行體外共培養(yǎng),檢測(cè)Th17細(xì)胞分化的變化,IL-17分泌的變化和IL-17mRNA表達(dá)的變化。體外實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示M-MDSCs亞群與CD4+CD62L+naive T細(xì)胞共培養(yǎng)能夠提高Th17細(xì)胞頻率和數(shù)量,促進(jìn)

5、IL-17的分泌并上調(diào)IL-17mRNA的表達(dá)水平。然而在G-MDSCs亞群與CD4+CD62L+naive T細(xì)胞共培養(yǎng)體系中,并未發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞分化增高,IL-17分泌的增加和IL-17mRNA表達(dá)水平的上調(diào)。這些結(jié)果提示M-MDSCs亞群能夠促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化,而G-MDSCs亞群促進(jìn)Th17細(xì)胞分化的作用非常微弱。
　　為了進(jìn)一步研究M-MDSCs亞群對(duì)Th17細(xì)胞分化的免疫調(diào)節(jié)作用及免疫調(diào)節(jié)機(jī)制,我們采用了膜蛋白中