血清IL-6、NSE及顱腦超聲對早產(chǎn)兒WMI的診斷價值以及GM-1對其的療效.pdf

1、[背景資料]
　　 由于產(chǎn)科技術(shù)和新生兒重癥監(jiān)護技術(shù)不斷提高，小胎齡早產(chǎn)兒成活率明顯提高，早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生率也隨之提高了。新生兒腦白質(zhì)損傷(white matter injury，WMI)是早產(chǎn)兒常見的腦損傷形式，嚴(yán)重者可發(fā)展為腦室周圍白質(zhì)軟化(periventricular leucumalacia,PVL)。
　　 早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生與胎齡密切相關(guān)。胎齡越小，體重越低，腦損傷發(fā)生率越高。由于胎齡小的嬰兒腦血管發(fā)育不成

2、熟，在胎齡26～32周時，其生發(fā)基質(zhì)區(qū)（好發(fā)部位）血管密度明顯高于白質(zhì)區(qū)并且面積大于白質(zhì)區(qū)，而生發(fā)基質(zhì)區(qū)的血管常常為單層內(nèi)皮，缺少平滑肌中彈力纖維的支持，故對血流沖擊的抵抗力較差，易發(fā)生破裂出血。隨著胎兒發(fā)育，生發(fā)基質(zhì)區(qū)面積漸小，至36周時，才幾乎完全消失。
　　 早產(chǎn)兒好發(fā)WMI與腦缺血有關(guān)，腦血管結(jié)構(gòu)發(fā)育的不成熟和腦血管自動調(diào)節(jié)功能受損是形成早產(chǎn)兒好發(fā)腦缺血的基礎(chǔ)。胎齡越小，特別是胎齡小于28周時，越容易導(dǎo)致早產(chǎn)兒發(fā)生新生兒

3、腦白質(zhì)損傷。由于胎齡小的嬰兒腦血管發(fā)育不成熟，長穿支的側(cè)支發(fā)育不全，短支較少，長短支較少匯合，致使腦室周圍成為腦血流分布最少的部位，一旦全身血壓降低，這些部位最易受缺血性損傷，從而出現(xiàn)新生兒腦白質(zhì)損傷。
　　 大腦動脈的短穿支供血給皮層下白質(zhì)，大腦動脈的長穿支供血給腦室周圍深部白質(zhì)。未成熟的早產(chǎn)兒，其腦室周圍動脈長穿支稀少，同時缺少側(cè)支循環(huán);而皮層下的大腦動脈短穿支尚未完全成熟，因而給白質(zhì)區(qū)供血少，加重缺血引起的早產(chǎn)兒腦室周圍白

4、質(zhì)軟化。大腦的靜脈呈扇形分布于腦室周圍白質(zhì)，在腦室旁經(jīng)生發(fā)基質(zhì)區(qū)匯入終末靜脈。在靜脈壓增高時，導(dǎo)致白質(zhì)區(qū)回流受阻，易發(fā)生靜脈充血、出血性梗死。特別是使用機械通氣的早產(chǎn)兒，靜脈壓增高時，可出現(xiàn)明顯的腦血流調(diào)節(jié)受損，血壓降低，腦血流減少，隨后出現(xiàn)血管的末梢及周邊區(qū)域的腦白質(zhì)缺血，導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的發(fā)生。胎齡達32周以后，隨著血管發(fā)育的日趨成熟，WMI的發(fā)生率也因而降低。
　　 因此，早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化的發(fā)生與腦室周圍的血管發(fā)

5、育情況有密切關(guān)系，胎齡越小，腦室周圍的血管發(fā)育越不成熟，發(fā)生早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化的可能性也越大。
　　 在早產(chǎn)兒的腦白質(zhì)中存在3種類型的少突膠質(zhì)細胞，分別為少突膠質(zhì)細胞前體、不成熟少突膠質(zhì)細胞以及成熟少突膠質(zhì)細胞，后者主要構(gòu)成髓鞘。在早產(chǎn)兒，特別是32周以前，腦白質(zhì)中絕大部分為分化十分活躍的少突膠質(zhì)細胞前體，而少突膠質(zhì)細胞前體是早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化病變中十分關(guān)鍵的靶細胞。少突膠質(zhì)細胞前體易于受到缺血、缺氧、感染等因素的損傷，

6、進而使腦組織受損。少突膠質(zhì)細胞前體的損傷將使腦白質(zhì)的髓鞘化受損，其后遺病理改變是缺乏髓鞘化，腦白質(zhì)量的減少和腦室的增大，這是窒息早產(chǎn)兒好發(fā)早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化主要因素。研究發(fā)現(xiàn)圍產(chǎn)期的缺氧缺血性腦損傷還可引起神經(jīng)節(jié)苷脂水平下降，神經(jīng)節(jié)苷脂下降的程度與腦損傷程度相關(guān)。
　　 WMI常見受損部位為側(cè)腦室前角附近、半卵圓中心區(qū)域及側(cè)腦室后角三角區(qū)附近，這些部位的腦白質(zhì)呈彌漫性損傷。
　　 國內(nèi)外對于早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷還沒有明確

7、的治療手段。患兒的預(yù)后往往與早期診斷和干預(yù)相關(guān)。但是在臨床上，腦白質(zhì)損傷早產(chǎn)兒往往缺乏明顯的特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，根據(jù)臨床表現(xiàn)很難早期診斷。顱腦超聲檢查操作簡單，無需搬動患兒，并能連續(xù)監(jiān)測新生兒病情變化，可成為早產(chǎn)兒腦損傷早期診斷、判斷其嚴(yán)重程度及估計預(yù)后的有效手段。白介素-6(interleukin-6，IL-6)是一種炎癥調(diào)節(jié)和免疫反應(yīng)有關(guān)的多功能細胞因子，它主要由單核細胞、B細胞、T細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生。在腦組織內(nèi)主

8、要由星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)是腦損傷的敏感性和特異性指標(biāo)，它能反映腦損傷的嚴(yán)重程度，并且隨腦損傷程度加重而升高。本研究通過檢測腦白質(zhì)損傷早產(chǎn)兒顱腦超聲變化情況以及血清IL-6、NSE的變化水平，以探討它們對早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷早期診斷的實用意義和應(yīng)用前景。
　　 目前，藥物治療腦白質(zhì)損傷的效果尚處于探索階段。而單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(monosia

9、loteterahexosyl ganglioside，GM-1)是神經(jīng)節(jié)系列神經(jīng)節(jié)苷脂之一，在神經(jīng)發(fā)生、生長及分化中起必不可少的作用。它能增加受損腦組織血流量，促進軸突生長，提高神經(jīng)細胞存活率，調(diào)節(jié)突觸間的信號傳導(dǎo)，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，促進腦電活動的恢復(fù)，從而減低腦損傷后的繼發(fā)性神經(jīng)毒性，增強神經(jīng)營養(yǎng)活性，加強神經(jīng)重構(gòu)，促進腦損傷后的恢復(fù)，從而達到治療目的。本研究通過在常規(guī)治療基礎(chǔ)上對腦白質(zhì)病變早產(chǎn)兒應(yīng)用GM-1治療，并監(jiān)測血清IL-6

10、、NSE及用顱腦超聲觀察腦室周圍白質(zhì)，探討GM-1療效。
　　 [目的]
　　 1.了解血清白細胞介素-6(IL-6)及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)的變化對早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷早期診斷的價值;
　　 2.探討顱腦超聲對早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷早期診斷和預(yù)后判斷的價值;
　　 3.探討GM-1對早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的治療效果。
　　 [方法]
　　 1.分組方法:
　　 1.1.臨床資料:我院新生

11、兒科2011年1月至2011年10月收治住院的早產(chǎn)兒，共109例，男57名，女52名，胎齡30～37周，體重850～2600g。4例未能完成治療。最后完成實驗共105名，男54名，女51名。
　　 1.2.分組:
　　 1.2.1.分組方法:將胎齡小于37周的早產(chǎn)兒進行顱腦MRI檢查，未發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)損傷的早產(chǎn)兒獨自納入對照組;發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)損傷的早產(chǎn)兒采用隨機化方法（隨機數(shù)字表）隨機分為了觀察組和干預(yù)組。
　　 1.2

12、.2.對照組35例，胎齡小于37周，顱腦MRI未發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)損傷的患兒。排除感染性疾病及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常者。
　　 1.2.3.觀察組35例，胎齡小于37周，顱腦MRI發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)損傷的患兒（顱腦超聲灰度值增高）。排除感染性疾病及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常者。
　　 1.2.4.干預(yù)組35例，胎齡小于37周，顱腦MRI發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)損傷的患兒（顱腦超聲灰度值增高）。排除感染性疾病及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常者。
　　 三組早產(chǎn)兒在樣本量、日

13、齡、胎齡、分娩方式、出生體重和性別組成上均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.01)。
　　 2.治療方法
　　 2.1.基礎(chǔ)治療:
　　 2.1.1.精心護理:
　　 ①合理給氧;②保暖;③科學(xué)喂養(yǎng);④嚴(yán)密監(jiān)測病情。
　　 2.1.2.三支持療法:
　　 ①維持良好的通氣、換氣功能，使血氣和PH值保持在正常范圍;②維持外周和各臟器足夠的血液灌流，使心率和血壓保持在正常范圍;③維持血糖在正常高值(5.0

14、mmol/L)，以保證神經(jīng)細胞代謝所需。
　　 2.1.3.三對癥處理:
　　 ①控制驚厥;②降低顱內(nèi)壓;③消除腦干癥狀。
　　 2.2.干預(yù)方式
　　 對照組不給予相關(guān)治療
　　 觀察組給予基礎(chǔ)治療
　　 干預(yù)組(GM-1治療組):在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，第一天起靜脈給予GM-(1)（施捷因，阿根廷TRB藥廠生產(chǎn)，規(guī)格20mg/2ml）20mg加入50g/L葡萄糖溶液20mL靜脈滴注，1次/d

15、，14天為1個療程。
　　 3.觀察方法
　　 3.1.標(biāo)本采集:將三組早產(chǎn)兒分別于生后第1、7、14天早晨，由專人分別取股靜脈血2ml，室溫下放置1h，常溫2000r/min離心10min后分離血清，-80℃冷凍保存待測。
　　 3.2.標(biāo)本檢測:IL-6和NSE的試劑盒由美國ADL公司生產(chǎn)。用多功能免疫熒光分析系統(tǒng)分析;均采用雙抗體夾心ELISA法測定，操作嚴(yán)格按說明書進行。
　　 3.3.顱腦超聲:

16、應(yīng)用GEVOLUSON730EXPERT超聲檢測儀。采用顱腦超聲參數(shù)條件相同(扇形小突陣掃描探頭頻率為5～9mHz)，兩組患兒在生后1天、7天、14天進行檢查，取矢狀面掃描的側(cè)腦室中央部-后角層面圖像，白質(zhì)回聲異常者視為異常。
　　 4.統(tǒng)計學(xué)方法
　　 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件包建立數(shù)據(jù)庫。三組比較采用單向方差分析，方差不齊時，采用Welch法;兩兩比較采用LSD法，方差不齊時采用DunnettT3法。以α=0.0

17、1作為檢驗水準(zhǔn)，P＜0.01差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 4例患兒因放棄治療失訪，未能完成試驗，直接剔除。
　　 [結(jié)果]
　　 1.基線資料:納入的早產(chǎn)兒在日齡、胎齡、分娩方式、體重和性別組成上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.01)。
　　 2.觀察組及干預(yù)組生后第1天、7天及14天血清IL-6和NSE水平顯著高于對照組，顱腦超聲灰度顯著高于對照組。差異均有統(tǒng)計學(xué)意義;(P＜0.01)
　　 3.經(jīng)治療

18、，干預(yù)組生后第7天、第14天，血清NSE、IL-6水平均顯著低于觀察組，顱腦超聲灰度顯著低于觀察組。差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。(P＜0.01)。
　　 [結(jié)論]
　　 1.腦白質(zhì)損傷早產(chǎn)兒血清IL-6和NSE的濃度明顯高于對照組。監(jiān)測早產(chǎn)兒血清中IL-6和NSE的水平，對腦白質(zhì)損傷的診斷和治療效果的評價具有一定的臨床價值。
　　 2.顱腦超聲可作為早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷早期診斷和預(yù)后評估有力的依據(jù)。
　　 3.GM-