遺傳性高非結(jié)合膽紅素血癥UGT1A1基因突變與家系分析.pdf

1、目的: 遺傳性高非結(jié)合膽紅素血癥的發(fā)病機制在于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶基因UGT1A1突變。國外已有不少關(guān)于UGT1A1基因突變的報道，國內(nèi)相關(guān)報道很少。本文分析3例該癥患者UGT1A1基因突變位點, 并進(jìn)行家系調(diào)查，研究我國這類患者的遺傳特征。 方法: 采用肝功能試驗、低熱卡試驗及苯巴比妥誘導(dǎo)治療等方法診斷3例先證者，從先證者及相關(guān)家系成員的外周靜脈血提取基因組DNA，采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴增UGT1A1基因上游苯巴比

2、妥反應(yīng)增強元件PBREM、啟動子TATA盒及第1～5外顯子序列, 用DNA直接測序法篩查UGT1A1基因突變并作家系分析。對其中2例先證者行肝活檢病理檢查。 結(jié)果: 先證者A低熱卡試驗血清總膽紅素由54.5μmol/L增高至127.0μmol/L。苯巴比妥誘導(dǎo)治療6天后下降至24.9μmol/L。DNA測序發(fā)現(xiàn)，家系A(chǔ)在UGT1A1基因上游PBREM元件處發(fā)生T-3279G突變，在啟動子TATA盒發(fā)生TA插入突變。先證者A及其同

3、胞妹之一在這兩個位點都是突變純合子，血清非結(jié)合膽紅素水平顯著高于其它家系成員。先證者B低熱卡試驗血清總膽紅素由99.1μmol/L增高至247.2μmol/L。苯巴比妥誘導(dǎo)治療6天后下降至27.8μmol/L。DNA測序發(fā)現(xiàn)家系B在UGT1A1基因的第5外顯子發(fā)生T1456G錯義突變, 導(dǎo)致了酪氨酸變成了天門冬氨酸(Tyr486Asp)。先證者B為突變純合子，雜合子家系成員未發(fā)病。透射電鏡顯示先證者B肝細(xì)胞內(nèi)大量色素顆粒，肝細(xì)胞間隙增寬

4、，在增寬的間隙內(nèi)有膠原纖維增生，部分毛細(xì)膽管擴張。先證者C低熱卡試驗血清總膽紅素由74.6μmol/L增高至187.3μmol/L。苯巴比妥誘導(dǎo)治療6天后下降至51.0μmol/L。DNA測序發(fā)現(xiàn)家系C在UGT1A1基因的第5外顯子也發(fā)生T1456G錯義突變。先證者C為突變純合子，雜合子家系成員未發(fā)病。先證者C肝組織病理變化與先證者B相似。 結(jié)論: UGT1A1基因PBREM元件的T-3279G突變和啟動子TATA盒的A(TA)