中西醫(yī)結(jié)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)評價.pdf

1、背景：
　　 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性系統(tǒng)性自身免疫病，易致畸致殘，是造成我國人群致殘的主要原因之一，嚴(yán)重危害人類的健康。本病是以雙手和腕關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)受累為主的對稱性、持續(xù)性多關(guān)節(jié)炎。目前其病因及發(fā)病機制尚不清楚。盡管近年來生物制劑的出現(xiàn)給RA的治療帶來了里程碑式的革命，但是由于其價格昂貴，且遠期療效及對人體可能潛在的副作用尚需長期的大規(guī)模隨訪研究來為臨床

2、應(yīng)用積累更多的經(jīng)驗。本病西醫(yī)的各種治療方案，其治療的目的均在于控制病情，改善關(guān)節(jié)功能和預(yù)后。除了一般治療、外科手術(shù)治療外，主要是以藥物治療為主:生物制劑、非甾體類抗炎藥、改善病情的抗風(fēng)濕藥和糖皮質(zhì)激素等雖然可以減輕癥狀、緩解疼痛，但其療效由于藥物的副作用及病人的耐受性和依從性差等難以令人滿意。本病的中醫(yī)治療雖然較西醫(yī)，起效時間偏長，但在減輕副作用，尤其是提高耐受性方面有獨特的優(yōu)勢，且中醫(yī)中藥在臨床上治療本病已有兩千多年的歷史，積累了豐富

3、的經(jīng)驗，也是目前治療本病的常用手段之一，但由于中藥難于質(zhì)控，且缺乏嚴(yán)格的多中心大樣本的隨機對照試驗的證據(jù)支持，多是個案及小樣本的臨床報道，其療效及安全性尚需進一步的循證醫(yī)學(xué)的驗證。
　　 目的：
　　 對中西醫(yī)結(jié)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的總體療效及安全性進行客觀評價，為中西醫(yī)結(jié)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的優(yōu)化方案的設(shè)計提供循證支持。
　　 方法：
　　 檢索策略:以計算機電子數(shù)據(jù)庫為主，輔以手工檢索。選用主題詞“類風(fēng)濕

4、關(guān)節(jié)炎”、“類風(fēng)濕”、“關(guān)節(jié)炎”、“痹證”、“尫痹”、“久痹”、“歷節(jié)”、“風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”及副主題詞“中醫(yī)療法”、“中西醫(yī)結(jié)合療法”、“中藥療法”、“中醫(yī)藥治療”，同時結(jié)合自由檢索;英文檢索詞用“rheumatoidarthritis”or“RA”、“traditionaltherapy”or“substitutiontherapy”or“replacementtherapy”or“plant*”or“herb*”為關(guān)鍵詞和題名進行檢索

5、。檢索下列電子數(shù)據(jù)庫:中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(1979.1-2011.6)(CNKI)(包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫世紀(jì)期刊、中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫、中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫、中國年鑒全文數(shù)據(jù)庫）、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(1989-2011.6)(Vip)、萬方數(shù)據(jù)庫(1982-2011.6)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻光盤數(shù)據(jù)庫(1978-2011.6)(CBMDISC)、

6、中國生物醫(yī)學(xué)文獻期刊數(shù)據(jù)庫(CMCC)、中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)版(CBMWEB)、中國藥學(xué)文獻數(shù)據(jù)、MEDLINE/pubmed,(1950-2011.6)ScienceDirect,SpringerLink等。
　　 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型:隨機對照試驗。隨機對照試驗指采用計算機、隨機數(shù)字表、拋硬幣、擲骰子、抽簽等方法對病人進行分組試驗。本系統(tǒng)綜述中只要作者提及“隨機將患者分為……”的文獻均納入研究。同時盲法與非盲法研

7、究均納入。(2)年齡以文獻納入研究的臨床試驗對象為準(zhǔn)，均納入本系統(tǒng)評價。所有納入研究對象均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會1987年提出的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎修訂分類標(biāo)準(zhǔn)。(3)干預(yù)措施:治療組的干預(yù)措施為西藥加中藥，其中中藥包括辨證論治中藥復(fù)方、中成藥、單味中藥及中藥提取物，所有中藥處方均有副高及以上中醫(yī)師制定。對照組為單純西藥、安慰劑或空白對照。(4)研究結(jié)果:總有效率;所有臨床癥狀改善情況（關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、晨僵時間、雙手平均握

8、力、20m步行距離）;安全性指標(biāo)的評價;炎性指標(biāo)的改善（包括血沉、類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白等）。
　　 文獻剔除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表的文獻;②綜述性文獻;③文獻數(shù)據(jù)不詳者。
　　 資料提取:本系統(tǒng)評價由兩名經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的評價員獨立進行文獻檢索，首先從題目和摘要中進行初篩，若題目及摘要不能判斷時則進一步獲取全文進行鑒別。關(guān)于文獻的納入排除嚴(yán)格按照上述標(biāo)準(zhǔn)進行，若存在分歧則有第三人（經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)）判斷文章的納入和排除。對納入文獻中未

9、提及隨機方法的盡量與作者聯(lián)系以確定隨機方法及盲法是否真正做到，確定納入文獻質(zhì)量。兩名系統(tǒng)評價員按照文獻信息提取表獨立對納入文獻進行錄入，經(jīng)第三人核對無誤后備份留作分析數(shù)據(jù)時應(yīng)用。
　　 文獻質(zhì)量評價:由兩名經(jīng)過臨床流行病學(xué)培訓(xùn)的文獻評價員對每一篇文獻的臨床試驗應(yīng)用改良后Jadad量表進行評分，RCTs分為1-7分(1-3分為低質(zhì)量研究，4-7分為高質(zhì)量研究)。
　　 統(tǒng)計分析:統(tǒng)計學(xué)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的R

10、eviewManage5.0軟件進行分析，軟件自Cochrane協(xié)作網(wǎng)下載。Meta分析的數(shù)據(jù)類型主要有二分類型數(shù)據(jù)(dichotomousdata)、連續(xù)型數(shù)據(jù)(continuousdata)、次序型數(shù)據(jù)(ordinaldata)等。對于二分類型數(shù)據(jù)，要進行異質(zhì)性分析，如果各研究沒有異質(zhì)性，即P＞0.05，采用固定模型分析;反之則采用隨機模型分析。文獻發(fā)表性偏倚用漏斗圖分析。計數(shù)資料用相對危險度(RR)和95％可信區(qū)間(CI)表示，計

11、量資料使用加權(quán)均差(WMD)及95％可信區(qū)間(CI)表示。根據(jù)可能出現(xiàn)異質(zhì)性的因素進行亞組分析，在亞組內(nèi)各研究之間無臨床異質(zhì)的條件下，當(dāng)試驗之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時，采用隨機效應(yīng)模型;反之，采用固定效應(yīng)模型。異質(zhì)性檢驗水準(zhǔn)設(shè)為P≥0.1:如果亞組內(nèi)各研究間存在臨床異質(zhì)性，則資料不做合并分析。文獻潛在的偏倚使用漏斗圖表示。
　　 結(jié)果：
　　 1.共檢索出1098篇文獻，最后納入65篇中藥聯(lián)合西藥干預(yù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的隨機對照研

12、究，所獲得的臨床研究的方法學(xué)質(zhì)量普遍較低。
　　 2.納入的65篇文獻中:依據(jù)干預(yù)措施分為三個組分別進行總有效率及安全性的分析比較。9篇中西醫(yī)結(jié)合治療RA的研究將中藥作為一個整體和一個獨立的治療方法來評價，采用Meta獲得總的療效趨勢:9個研究的異質(zhì)性檢驗卡方值為18.95，df=8(P=0.02)I2=58％，采用隨機效應(yīng)模型。共納入769例RA患者，合并后的OR值及95％可信區(qū)間為0.36[0.19，0.69]，合并效應(yīng)量的

13、檢驗Z值=3.09(P=0.002)。其中有6個研究的95％可信區(qū)間橫線與等效豎線相交，提示中西醫(yī)結(jié)合治療組和單純西藥對照組療效沒有差別;另有3個研究95％可信區(qū)間橫線落在等效豎線左側(cè)，其結(jié)果提示中西醫(yī)結(jié)合治療組治療RA的總有效率優(yōu)于單純西藥治療;無95％可信區(qū)間橫線落在右側(cè)的研究，即沒有支持單純西藥治療療效優(yōu)于中西醫(yī)結(jié)合治療的研究。
　　 有6個試驗應(yīng)用自擬方+MTX與單用MTX做對比，筆者將中藥視為一個整體即獨立的干預(yù)措施應(yīng)

14、用meta分析評價總的療效趨勢:6個研究的異質(zhì)性檢驗卡方值為7.02，df=5(P=0.22)I2=29％，采用固定效應(yīng)模型。共納入415例RA患者，合并后的OR值及95％可信區(qū)間為0.59[0.34，1.02]，合并效應(yīng)量的檢驗Z值=1.89(P=0.06)。其中有5個研究的95％可信區(qū)間橫線與等效豎線相交，提示中西醫(yī)結(jié)合治療組和單純西藥對照組療效沒有差別;另有1個研究95％可信區(qū)間橫線落在等效豎線左側(cè)，其結(jié)果提示中西醫(yī)結(jié)合治療組治療

15、RA的總有效率優(yōu)于單純西藥治療;無95％可信區(qū)間橫線落在右側(cè)的研究，即沒有支持單純西藥治療療效優(yōu)于中西醫(yī)結(jié)合治療的研究。
　　 4個試驗是由自擬方/中成藥+MTX與MTX單藥相比。探討上述4個臨床試驗的總有效率，以尋找中藥整體療效趨勢:4個研究的異質(zhì)性檢驗卡方值為3.84，df=3(P=0.28)I2=22％，采用固定效應(yīng)模型。共納入265例RA患者，合并后的OR值及95％可信區(qū)間為0.37[0.17，0.78]，合并效應(yīng)量的檢

16、驗Z值=2.62(P=0.009)。其中有3個研究的95％可信區(qū)間橫線與等效豎線相交，提示中西醫(yī)結(jié)合治療組和單純西藥對照組療效沒有差別:另有1個研究95％可信區(qū)間橫線落在等效豎線左側(cè)，其結(jié)果提示中西醫(yī)結(jié)合治療組治療RA的總有效率優(yōu)于單純西藥治療:無95％可信區(qū)間橫線落在右側(cè)的研究，即沒有支持單純西藥治療療效優(yōu)于中西醫(yī)結(jié)合治療的研究。
　　 有2篇試驗治療方案均為自擬方+MTX+SASP+西樂葆與MTX+SASP+西樂葆對比，治療

17、方案目的相同。納入2個研究的異質(zhì)性檢驗卡方值為0.20，df=1(P=0.66)I2=0％，采用固定效應(yīng)模型。共納入230例RA患者，合并后的OR值及95％可信區(qū)間為0.35[0.16，0.77]，合并效應(yīng)量的檢驗Z值=2.61(P=0.009)。其中有1個研究的95％可信區(qū)間橫線與等效豎線相交，提示中西醫(yī)結(jié)合治療組和單純西藥對照組療效沒有差別;另有1個研究95％可信區(qū)間橫線落在等效豎線左側(cè)，其結(jié)果提示中西醫(yī)結(jié)合治療組治療RA的總有效率

18、優(yōu)于單純西藥治療;無95％可信區(qū)間橫線落在右側(cè)的研究，即沒有支持單純西藥治療療效優(yōu)于中西醫(yī)結(jié)合治療的研究。
　　 2篇試驗治療方案均為自擬方+MTX+SASP+美洛昔康與MTX+SASP+美洛昔康對比，治療方案目的相同。納入2個研究的異質(zhì)性檢驗卡方值為1.25，df=1(P=0.26)I2=20％，采用固定效應(yīng)模型。共納入163例RA患者，合并后的OR值及95％可信區(qū)間為0.30[0.12，0.78]，合并效應(yīng)量的檢驗Z值=2.

19、50(P=0.01)。其中有1個研究的95％可信區(qū)間橫線與等效豎線相交，提示中西醫(yī)結(jié)合治療組和單純西藥對照組療效沒有差別;另有1個研究95％可信區(qū)間橫線落在等效豎線左側(cè)，其結(jié)果提示中西醫(yī)結(jié)合治療組治療RA的總有效率優(yōu)于單純西藥治療:無95％可信區(qū)間橫線落在右側(cè)的研究，即沒有支持單純西藥治療療效優(yōu)于中西醫(yī)結(jié)合治療的研究。
　　 3.癥狀及炎性指標(biāo)改善方面:分別從晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、雙手握力、ESR、CRP、RF方

20、面對對各個臨床試驗的數(shù)據(jù)進行亞組分析:大部分研究提示中西醫(yī)結(jié)合治療在改善癥狀及炎性指標(biāo)上與單純西藥治療組相比沒有差別，有少部分研究提示中西醫(yī)結(jié)合治療在改善癥狀及炎性指標(biāo)上優(yōu)于單純西藥治療。合并后的效應(yīng)量及菱形圖落在等效線的左側(cè)提示整體上中西醫(yī)結(jié)合治療RA在改善癥狀及炎性指標(biāo)方面優(yōu)于單純西藥治療。
　　 4.安全性指標(biāo):不良反應(yīng)發(fā)生比較:
　　 納入研究的異質(zhì)性檢驗卡方值=6.11，I2=18％，采用固定效應(yīng)模型。共納入5

21、65例RA患者，合并后OR值及95％可信區(qū)間為0.23[0.14，0.39]，合并效應(yīng)量的檢驗Z值=5.47(P＜0.00001)。合并后的菱形方塊落在等效豎線左側(cè)，提示中西醫(yī)結(jié)合治療組治療RA的安全性優(yōu)于單純西藥治療。其中有3個研究的95％可信區(qū)間橫線與等效豎線相交，提示中西醫(yī)結(jié)合治療組和單純西藥對照組的安全性沒有差別;另有4個研究95％可信區(qū)間橫線落在等效豎線左側(cè)，其結(jié)果提示中西醫(yī)結(jié)合治療組治療RA的安全性優(yōu)于單純西藥治療;無95％

22、可信區(qū)間橫線落在右側(cè)的研究，即沒有支持單純西藥治療安全性優(yōu)于中西醫(yī)結(jié)合治療的研究。
　　 納入2個研究的異質(zhì)性檢驗卡方值為0.10，df=1(P=0.75)I2=0％，采用固定效應(yīng)模型。共納入168例RA患者，合并后的OR值及95％可信區(qū)間為0.38[0.15，0.92]，合并效應(yīng)量的檢驗Z值=2.13(P=0.03)。2個研究的95％可信區(qū)間橫線與等效豎線相交，提示中西醫(yī)結(jié)合治療組和單純西藥對照組在不良反應(yīng)方面沒有統(tǒng)計學(xué)差別。

23、
　　 結(jié)論：
　　 1.通過對中西醫(yī)結(jié)合治療RA文獻的系統(tǒng)評價及meta分析可以看出中西醫(yī)結(jié)合治療RA具有一定的優(yōu)勢。從納入研究中將研究目的相同，方案一致的臨床研究進行分析推斷中西醫(yī)結(jié)合治療RA總的療效優(yōu)于單純西藥治療。從各個組分析來看，合并后總的效應(yīng)量菱形圖落在等效豎線的左側(cè)，提示中西醫(yī)結(jié)合治療RA總的療效趨勢優(yōu)于單純西藥治療，且中西醫(yī)結(jié)合治療RA在改善癥狀及炎性指標(biāo)方面優(yōu)于單純西藥治療，合并后的效應(yīng)量菱形圖落在等效

24、豎線左側(cè)提示中西醫(yī)結(jié)合治療RA在改善癥狀及炎性指標(biāo)方面優(yōu)于單純西藥治療。
　　 2.自擬方/中成藥聯(lián)合甲氨喋呤優(yōu)于單用甲氨喋呤，炎性指標(biāo)方面:ESR、CRP、RF方面總的趨勢是自擬方、中成藥或加甲氨喋呤優(yōu)于單純MTX治療;自擬方或中成藥+MTX優(yōu)于單純應(yīng)用MTX，自擬方或中成藥可以減毒增效。
　　 3.本系統(tǒng)評價為中西醫(yī)結(jié)合治療RA優(yōu)化方案提供循證了一定支持，為中醫(yī)臨床研究更加科學(xué)化系統(tǒng)化提供參考。各個研究突出的優(yōu)點和暴