大黃抗炎、解熱作用的PK-PD模型研究.pdf

1、目的:
　　根據(jù)炎癥反應(yīng)不同階段中炎癥因子與體溫調(diào)控的特點，探索大黃抗炎、解熱可能的作用環(huán)節(jié)及致炎時間對大黃在大鼠體內(nèi)動力學(xué)過程的影響。建立PK-PD模型定量地評價大黃、大黃酸對于體溫及血漿NO作用的效價強度、效能、量效關(guān)系及其微觀機制對宏觀效應(yīng)產(chǎn)生的貢獻率。
　　方法:
　　采用高效液相色譜-熒光法檢測大黃水煎液中大黃酸的含量。以尾靜脈注射脂多糖復(fù)制大鼠炎癥模型，在LPS干擾0.5h及2h后分別給予大黃水煎液及大黃酸

2、治療，給藥后不同時間點采集血液樣本檢測一氧化氮含量及大黃酸血漿藥物濃度，并監(jiān)測體溫的變化。從藥效學(xué)數(shù)據(jù)比較不同致炎時間對大黃水煎液、大黃酸解熱及降低血漿 NO作用的差異。從藥動學(xué)數(shù)據(jù)考察致炎物 LPS及其致炎時間對大黃在大鼠體內(nèi)代謝動力學(xué)的影響。采用Kinetica軟件分別對藥物治療組中大黃酸血漿藥物濃度與體溫及血漿NO的降低值進行PK-PD模型的擬合。以模型擬合數(shù)據(jù)評價大黃、大黃酸對于LPS炎癥大鼠體溫及血漿NO調(diào)控作用的特點。

3、>　　結(jié)果:
　　1、大黃藥材符合2010版《中國藥典》第一部中的質(zhì)量檢測標(biāo)準(zhǔn)，大黃干燥品中大黃酸的含量為0.5mg/g。
　　大黃水煎液在兩個不同的致炎時間給藥對于體溫升高均有較強的抑制作用；造模0.5h給予大黃酸能夠抑制體溫的升高，但造模2h后給藥作用較弱。造模0.5h給予大黃水煎液及大黃酸均能夠抑制血漿NO的升高，但造模2h后給藥作用均較弱。同一致炎時間給藥比較顯示，造模0.5h及2h給予大黃水煎液對于體溫的作用均強于

4、大黃酸的作用。對于 NO的影響在0.5h給藥大黃酸的作用約為大黃水煎液的2倍；造模2h組大黃水煎液及大黃酸作用均較弱。
　　2、大黃水煎液給藥組中的大黃酸在LPS大鼠體內(nèi)的t1/2，AUC，MRT與正常大鼠比較顯著增大；造模2h組給予大黃水煎液及大黃酸，其中的大黃酸在大鼠體內(nèi)的Cmax及AUC與造模0.5h相比均顯著增加，t1/2以及MRT均顯著減小。
　　3、LPS致炎初期（造模0.5h）即給予大黃酸治療，間隔4h后再次給

5、藥能夠使大鼠體溫及血漿NO的降低值進一步增大；大黃水煎液組間隔4h再次給藥只能使體溫的降低值進一步增大。在致炎中期（造模2h）給予大黃水煎液治療，間隔4h后再次給藥不能進一步增大體溫及血漿NO的降低值，大黃酸再次給藥能夠進一步增大體溫的降低值，但是不能進一步的增大血漿NO的降低值。
　　4、PK-PD模型以效應(yīng)室聯(lián)接的無滯后時間二房室-Sigmod Emax模型擬合最佳；大黃水煎液解熱及降低血漿NO作用以大黃酸為指標(biāo)成分的EC50

6、分別為114.1、90.80ng/ml，兩者較為接近；解熱作用Emax約為造模后體溫升高最大值的111.1％，對NO影響的Emax約為造模后血漿NO升高最大值的8.399%，兩者具有顯著差異。大黃酸解熱及降低血漿NO作用的EC50分別為5.885、5.458 ng/ml；解熱作用Emax約為造模后體溫升高最大值的56.77%，降低血漿NO作用的Emax約為造模后血漿NO升高最大值的25.85%。大黃水煎液、大黃酸多次給藥解熱作用分別EC

7、50為202.2、104.3ng/ml，最大效應(yīng)值Emax分別為0.84與0.76℃；藥效動力學(xué)擬合曲線均較為陡峭。
　　結(jié)論:
　　大黃解熱及降低血漿NO濃度的作用靶點可能處于同一部位；大黃可能是通過抑制炎癥前期炎癥因子的釋放而發(fā)揮抗炎解熱作用的，但其微觀機制可能不完全是通過降低血漿 NO濃度來實現(xiàn)的。大黃抗炎及解熱作用的量效關(guān)系范圍較窄。大黃酸在大黃抗炎解熱作用中對于NO調(diào)控作用的貢獻率高于對體溫調(diào)控的貢獻率。LPS能夠