鹽酸安妥沙星片在犬體內(nèi)的PK-PD研究.pdf

1、鹽酸安妥沙星是我國第一個(gè)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型氟喹諾酮類抗菌藥物，屬于一類新藥，廣譜高效，安全性高。目前，已有文獻(xiàn)報(bào)道小鼠、大鼠、成人、家兔的藥動(dòng)學(xué)研究，為拓寬安妥沙星的臨床使用范圍，本文首次開展了安妥沙星在犬體內(nèi)的藥效藥動(dòng)學(xué)研究，為鹽酸安妥沙星片在寵物臨床上的合理使用提供理論依據(jù)。
　　本試驗(yàn)以臨床常見的沙門氏菌感染為例，進(jìn)行安妥沙星的體外藥效學(xué)和單劑量內(nèi)服鹽酸安妥沙星片在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究，并結(jié)合相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行PK-PD模擬，以

2、制定鹽酸安妥沙星片治療犬沙門氏菌感染的合理給藥方案。
　　1.安妥沙星對臨床分離沙門氏菌的體外藥效學(xué)研究
　　采用肉湯稀釋法測定安妥沙星對沙門氏菌的MIC和MBC；采用瓊脂平板法測定MPC和MSW；使用不同濃度的安妥沙星MH肉湯進(jìn)行殺菌試驗(yàn)，繪制出殺菌曲線；采用藥物去除法測定PAE。
　　結(jié)果：
　　試驗(yàn)測得MIC和MBC分別為0.5μg/mL和1.0μg/mL；MPC為1.6μg/mL，MSW為0.5~1.6μ

3、g/mL；沙門氏菌暴露在2MIC安妥沙星的MH肉湯培養(yǎng)基中1h后的PAE為11.08h。
　　結(jié)論：
　　體外安妥沙星對沙門氏菌有良好的抗菌活性，殺菌模式為濃度依賴型，存在明顯的抗菌藥后效應(yīng)。
　　2.犬血漿中安妥沙星HPLC含量測定方法的建立
　　通過篩選樣品處理方法、選擇合適的檢測器和優(yōu)化色譜條件，建立HPLC測定犬血漿中安妥沙星的方法。
　　結(jié)果：
　　用10％三氯乙酸處理樣品，選用紫外檢測器，

4、以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（pH=3.0）-乙腈-三乙胺=84:16:0.4(v/v/v)為流動(dòng)相，檢測波長297nm，流速1.5mL/min。在試驗(yàn)所建立的分析方法下，犬血漿中安妥沙星在0.1~10mg/L濃度范圍內(nèi)，濃度與峰面積的線性關(guān)系良好，回歸方程為Y=31737X+3433.3，r=0.9998，平均回收率為69.75%。
　　結(jié)論：
　　所建方法靈敏度高，準(zhǔn)確性和重復(fù)性好，回收率符合生物樣品的分析要求，能

5、用于鹽酸安妥沙星片在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究。
　　3.單劑量內(nèi)服鹽酸安妥沙星片在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究
　　試驗(yàn)用犬隨機(jī)分為兩組（正常組和人工感染沙門氏菌組），每組6只，兩組均按10mg/kg（以安妥沙星計(jì)）內(nèi)服鹽酸安妥沙星片。采用3P97藥動(dòng)學(xué)軟件進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)模型選擇和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算，用IBM SPSS Statistics20軟件對兩組犬的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　結(jié)果：
　　單劑量內(nèi)服鹽酸安妥沙星片后正常組和人工

6、感染組犬的藥動(dòng)學(xué)符合一級吸收二室模型，兩組犬藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax差異顯著，V/f(c)差異極顯著。正常組的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為t1/2α=1.794±0.837h，t1/2β=7.937±1.126h，T(peak)=2.300±0.788h，C(max)=2.672±0.198μg/mL，AUC=27.282±0.850μg/mL*h，V/f(c)=2.311±0.136(mg/mL)/(μg/mL)，CL(s)=0.366±0.012mg

7、/mL/h/(μg/mL)，擬合方程為C=1.1364e-1.095t-14.5606e-0.479t+13.4240e-0.088t；人工感染組：t1/2α=1.766±0.534h，t1/2β=8.071±2.295h，T(peak)=1.430±0.901h，C(max)=4.353±0.838μg/mL，AUC=27.571±4.833μg/mL*h，V/f(c)=1.397±0.187(mg/mL)/(μg/mL)，CL(s)

8、=0.371±0.069mg/mL/h/(μg/mL)，擬合方程為C=-9.0948e-1.546t+8.0775e-0.414t+1.0172e-0.091t。
　　結(jié)論：
　　犬單劑量內(nèi)服鹽酸安妥沙星片的藥代動(dòng)力學(xué)特征良好：吸收迅速且完全，體內(nèi)分布廣泛，消除較為緩慢，半衰期約8h。在犬人工感染沙門氏菌后，安妥沙星在體內(nèi)分布極顯著降低，藥物峰濃度顯著升高。
　　4.PK-PD模型的構(gòu)建和給藥方案的確定
　　選擇

9、AUC0-24/MIC作為模型擬合參數(shù)，采用WinNonlin5.2.1軟件Sigmoid Emax模型模擬得出PK-PD模型方程，結(jié)合給藥方程X=d×(AUCex vivo/MICtested)/AUCin vivo/MICtarget，可確定鹽酸安妥沙星片治療犬沙門氏菌感染的合理給藥方案。
　　結(jié)果：
　　PK-PD模型方程為E=3.580-9.07C1.17/（C1.17+25.251.17)，對于MIC值為0.5μg

10、/mL的犬沙門氏菌感染，以安妥沙星計(jì)，3.47 mg/kg/d的給藥劑量，可以預(yù)防犬沙門氏菌?。?0.35 mg/kg/d的劑量給藥，可以治療沙門氏菌感染；按17.28 mg/kg/d給藥，理論上可以治療沙門氏菌感染同時(shí)避免耐藥菌產(chǎn)生。
　　結(jié)論：
　　對于犬沙門氏菌感染，預(yù)防給藥方案為3.47 mg/kg/d體重口服給藥，每天給藥一次；治療方案為10.35 mg/kg體重口服給藥，每天給藥一次；17.28 mg/kg體重口