版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請進行舉報或認(rèn)領(lǐng)
文檔簡介
1、近來的分子遺傳學(xué)研究揭示包括癌基因的激活和抑癌基因的失活在內(nèi)的多次遺傳學(xué)改變在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程是必需的。實體腫瘤癌變過程的“多次打擊學(xué)說”在結(jié)直腸癌的發(fā)生中得到證實,大多數(shù)結(jié)直腸癌都是由良性的腺瘤發(fā)展而來,腺瘤息肉病基因(APC)與家族性的腺瘤息肉病(FAP)有關(guān)。另外,癌基因K-ras的激活和幾個抑癌基因如MCC,p53和DCC的失活在結(jié)直腸癌發(fā)生的特定階段中起重要作用。而惡性血液腫瘤以染色體易位為主要特征,只有19%的急性髓細胞
2、白血病(AML)患者沒有發(fā)現(xiàn)染色體異常,那么某種染色體易位是否就能導(dǎo)致白血病的發(fā)生呢t(8;21)(q22;q22)染色體易位產(chǎn)生AML-1-ETO融合蛋白,發(fā)生于10-15%的AML中,即AML-M2。造血干細胞表達AML-1-ETO的小鼠只會發(fā)生骨髓增生性疾病(MPD),而骨髓細胞中激活型受體酪氨酸激酶TEL-PDGFBR和AML-1-ETO共表達的小鼠才會產(chǎn)生類AML-M2表型。 隨著對致白血病相關(guān)基因結(jié)構(gòu)和功能研究的深入
3、,逐漸形成了急性髓細胞白血病發(fā)病機制的多次打擊模型,即急性髓細胞白血病至少是兩大類基因異常協(xié)同作用的結(jié)果,即AML發(fā)生的“二次打擊學(xué)說”:Ⅰ類基因異常賦予造血細胞以增殖及生存優(yōu)勢,持續(xù)激活酪氨酸激酶或其下游分子;Ⅱ類基因異常累及在正常造血分化調(diào)控中起重要作用的轉(zhuǎn)錄因子,異常造成它們功能喪失,使造血細胞分化受阻和隨后的凋亡受抑。不管異常獲得的先后如何,這兩類異常共同賦予了白血病細胞不斷增殖、生存優(yōu)勢以及分化受阻最終導(dǎo)致AML的發(fā)生。旨在闡
4、明白血病發(fā)病機制,尋找亞型特異基因組異常的“白血病基因組解剖學(xué)計劃”應(yīng)運而生。據(jù)此,選擇Ⅰ類基因2個以及Ⅱ類基因10個作為候選基因。因為AML-M4、M5和慢性粒細胞性白血病(CML)急性轉(zhuǎn)化患者都有特征性的染色體異常,所以,我們主要在AML-M4、M5和CML急性轉(zhuǎn)化患者中進行突變篩查,希望能找到相關(guān)的“二次打擊”事件,發(fā)現(xiàn)新的白血病致病機制,也為臨床監(jiān)控和治療提供新的靶點。 2個Ⅰ類基因,NRAS和KRAS突變發(fā)生在AML-
5、M4和M5亞型,兩者之間的相關(guān)性還需要在大樣本中進行基因分型來證實。在10個Ⅱ類基因中的五個發(fā)現(xiàn)突變或多態(tài),主要發(fā)生在CML急性轉(zhuǎn)化患者中。有意義的是,AML-1基因突變在CML急性轉(zhuǎn)化患者中的發(fā)生頻率為12.9%,遠遠高于文獻報道的2.02%,在11例CML急性轉(zhuǎn)化患者中發(fā)現(xiàn)10種AML-1基因突變,其中有五種突變是新發(fā)現(xiàn)的突變。在含突變患者的慢性期標(biāo)本中,沒有發(fā)現(xiàn)突變,用MassArray在正常對照樣本中進行基因分型結(jié)果也提示這些突
6、變?yōu)镃ML急性轉(zhuǎn)化患者所特有。而且,突變使11例CML患者都朝著粒系方向急性轉(zhuǎn)化。由此推測,AML-1突變與CML急性轉(zhuǎn)化相關(guān),可能就是CML急變的第二次打擊事件之一。 選擇四種AML-1突變蛋白進行功能研究。結(jié)果顯示:Runt結(jié)構(gòu)域?qū)ML-1的功能至關(guān)重要,3個發(fā)生在Runt結(jié)構(gòu)域的突變蛋白,H78Q、V91fs-ter94和R139G,轉(zhuǎn)錄激活能力均喪失,其中H78Q和V91fs-ter94對野生型蛋白有抑制作用,而R29
7、3X轉(zhuǎn)錄激活能力沒有變化。V91fs-ter94有明顯的核漿共定位,其余突變蛋白與野生型蛋白差別不大,主要呈核定位。 CML急變期與慢性期相比以分化阻滯為主要特征。為研究AML-1突變蛋白對白血病細胞增殖和分化的影響,我們構(gòu)建了pcDNA3.1空載、R139G和R293X穩(wěn)定轉(zhuǎn)染HL60細胞株,用ATRA和1,25α-二羥基維生素D3分別誘導(dǎo)HL60細胞向中性粒細胞和單核細胞分化。與pcDNA3.1空載相比,R139G和R293
8、X對HL60細胞的增殖有一定的促進作用,三組間S期和G2/M期細胞所占比例沒有明顯差別。有意義的是,R139G和R293X只對細胞向中性粒細胞分化有抑制作用。這些結(jié)果表明,AML-1突變蛋白可促進白血病細胞增殖,抑制細胞向粒系分化,而對細胞向單核系分化幾乎沒有影響。這與我們發(fā)現(xiàn)的伴AML-1突變的CML患者都向粒系急性轉(zhuǎn)化相一致。 BCR-ABL屬于Ⅰ類基因的異常,AML-1突變是Ⅱ類基因的異常,二者聯(lián)合作用使CML患者向急性轉(zhuǎn)
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 眾賞文庫僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負責(zé)。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
最新文檔
- 慢性髓細胞白血病
- 慢性髓細胞白血病細胞分泌的exosome的抗白血病作用研究.pdf
- 慢性髓細胞白血病描述
- 慢性髓細胞白血病臨床路徑
- NANOG在急性髓系白血病及急性淋巴細胞白血病細胞中的作用研究.pdf
- 慢性髓細胞白血病、星形細胞瘤的克隆演化研究.pdf
- 急性髓系白血病干細胞NOD-SCID小鼠白血病模型的建立.pdf
- 急性髓細胞白血病預(yù)后因素的分析研究.pdf
- 急性白血病細胞髓外浸潤相關(guān)因素的研究.pdf
- 辛伐他汀對急性髓系白血病細胞的影響.pdf
- 阿米洛利對髓細胞白血病細胞作用的研究.pdf
- 急性髓系白血病誘導(dǎo)緩解治療期殘留白血病細胞比例的預(yù)后價值.pdf
- 高白細胞急性髓系白血病臨床特點及急性髓系白血病誘導(dǎo)化療后幼稚細胞比例的預(yù)后意義.pdf
- 骨髓基質(zhì)細胞-白血病細胞共培養(yǎng)與白血病細胞耐藥的研究.pdf
- 兒童急性髓細胞性白血病的預(yù)后相關(guān)因素研究.pdf
- 納米銀抑制髓系白血病細胞生長的研究.pdf
- 兒童急性髓細胞白血病162例臨床分析.pdf
- 骨髓基質(zhì)細胞對急性髓系白血病細胞凋亡的影響.pdf
- 流式細胞術(shù)檢測急性髓細胞白血病微小殘留病的臨床研究.pdf
- Inv(16)急性髓細胞白血病的分子細胞遺傳學(xué)研究.pdf
評論
0/150
提交評論