妊娠相關血漿蛋白-A與OX40配體共同高表達在急性冠脈綜合征中的臨床研究.pdf

1、急性冠脈綜合征(ACS)是一組冠狀動脈不穩(wěn)定粥樣硬化(AS)斑塊破裂或糜爛、血栓形成或血管痙攣導致急性或亞急性心肌缺血的臨床綜合癥,包括不穩(wěn)定性心絞痛(UA)、ST段抬高的心肌梗死(STEMI)和非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)。眾多資料表明:ACS患病率逐年增高,如何做好防治工作已成為21世紀心血管領域所面臨的嚴峻挑戰(zhàn)之一。早期識別、診斷ACS并進行危險分層對制定正確有效的治療措施及改善預后有著重要的臨床意義。AS的發(fā)生機制是多

2、因素綜合作用所誘發(fā)的機體應答反應。研究表明,AS斑塊局部的炎癥反應、免疫介導和血栓形成是導致ACS發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié),斑塊的穩(wěn)定性是影響ACS發(fā)生、發(fā)展的主要決定因素。斑塊中各種炎癥因子和細胞因子的相互作用加速斑塊的形成和破裂,其中妊娠相關血漿蛋白-A(PAPP-A)、OX40-OX40配體(OX40-OX40L)在ACS中的作用越來越引起人們的關注。
　　 PAPP-A最早發(fā)現(xiàn)于妊娠婦女血液中,后來研究發(fā)現(xiàn)它是一種與胰島素樣

3、生長因子(IGF)相關的鋅結合蛋白超家族成員中的金屬蛋白酶,人體血管平滑肌細胞、細胞外基質、單核細胞和血管內皮細胞中均有PAPP-A表達,而且發(fā)現(xiàn)PAPP-A作為一種金屬蛋白酶參與炎性反應,其外周血水平可反映動脈粥樣硬化斑塊炎癥反應狀態(tài)及其穩(wěn)定性,動脈粥樣硬化斑塊內PAPP-A能促進纖維帽內膠原纖維和彈力纖維降解,破壞纖維帽結構,導致斑塊破裂,繼發(fā)血栓形成,造成冠狀動脈血管腔完全或不完全阻塞,促使急性冠脈綜合征的發(fā)生。而OX40L是T-

4、抗原提呈細胞(T-APC)應答過程中的重要刺激分子,在機體的免疫應答中起著極其重要的作用。OX40與OX40L結合后,通過抑制細胞凋亡,對于促進活化后T細胞的存活和增殖起重要作用,介導炎癥反應,影響了AS的進程。OX40L已成為目前動物實驗證據最充分的動脈粥樣硬化的易感基因。近年來研究表明:PAPP-A、OX40L表達與冠脈斑塊不穩(wěn)定和破裂相關,可能是ACS發(fā)生、發(fā)展的血清標識,但其具體機制尚不明確。我們新近的研究也發(fā)現(xiàn)ACS患者血小板

5、及T淋巴細胞表達OX40L水平明顯升高,而單核細胞是斑塊形成、發(fā)展以及參與斑塊破裂的關鍵細胞,ACS患者體內單核細胞OX40L水平表達是否異常,以及ACS患者PAPP-A與OX40L表達是否相關,PAPP-A、OX40L二者共同表達與ACS發(fā)生之間的關系為本研究探討的內容。
　　 本研究中,我們用ELISA法檢測ACS組、穩(wěn)定型心絞痛(SA)組及對照組血清PAPP-A、可溶性OX40L(sOX40L)表達水平,用間接免疫熒光流式

6、細胞術檢測各組外周血單核細胞表達OX40L水平,免疫透射比濁法檢測各組CRP水平,快速定量重癥心肺檢測平臺儀(BIOSITE Incorporated SAN DIEGO,CA.USA)自動檢測CTnI水平。所有入選者均經冠脈造影,并對冠狀動脈病變進行評估。分析各組間血清PAPP-A、sOX40L水平及單核細胞表達OX40L水平的相關性,并與冠脈造影結果相比較。結果顯示:(1)ACS組血清PAPP-A、sOX40L水平明顯較SA組和對照

7、組高(P<0.01),而SA組與對照組相比無明顯差異(P>0.05)。(2)ACS組外周血單核細胞表達OX40L明顯較SA組和對照組高(P<0.01),SA與對照組相比亦無差異(P>0.05)。(3)ACS患者血清PAPP-A水平與sOX40L水平及單核細胞表達OX40L呈正相關(r1=0.54,r2=0.51,p<0.0001)。血清PAPP-A水平與sOX40L、單核細胞表達OX40L在SA組(r1=0.003,r2=0.021,p

8、>0.05)及對照組(r1=0.012,r2=0.004,p>0.05)之間無相關性。(4)ACS患者血清CRP分別與PAPP-A、sOX40L及外周血單核細胞表達OX40L水平呈正相關(r1=0.5362,r2=0.4212,r3=0.4527,p<0.001)。血清CRP與PAPP-A、OX40L水平在SA組(r1=0.124,r2=0.021,r3=0.116,p>0.05)及對照組(r1=0.109,r2=0.198,r3=0.

9、084,p>0.05,n=30)之間無相關性。ACS患者PAPP-A、OX40L均與CTnI之間無相關性(r1=0.093,r2=0.113,p>0.05)。AMI組與UA組間PAPP-A、OX40L的差異無顯著性,而CTnI在兩組間有顯著性差異。(5)ACS患者冠脈復雜狹窄數與血清sOX40L、PAPP-A水平及單核細胞表達OX40L明顯相關(r1=0.56,r2=0.55,r3=0.4011 p<0.001)。而血清sOX40L、P

10、APP-A水平及單核細胞表達OX40L與冠脈光滑狹窄數(r1=0.04,r2=0.002,r3=0.012,p>0.05)及狹窄程度(r1=0.030,r2=0.023,r3=0.032,p>0.05)不相關。
　　 本研究結果顯示:ACS患者血清PAPP-A濃度較穩(wěn)定型心絞痛和對照組明顯升高,該結果與文獻報道一致。隨后的相關性分析中,我們發(fā)現(xiàn)ACS患者血清PAPP-A水平與冠脈復雜狹窄數相關,而與光滑狹窄及狹窄程度不相關,提示

11、PAPP-A水平與斑塊的不穩(wěn)定密切相關。OX40L屬于腫瘤壞死因子(TNF)家族成員,為Ⅱ型跨膜糖蛋白,主要表達于B淋巴細胞、血管內皮細胞、單核巨噬細胞等活化的抗原遞呈細胞表面。我們對ACS患者血單核細胞表達OX40L及血清sOX40L檢測發(fā)現(xiàn),ACS患者血單核細胞表達OX40L及血清sOX40L水平均明顯高于SA組和對照組,研究中我們還發(fā)現(xiàn)ACS患者血清PAPP-A與sOX40L水平、單核細胞表達OX40L呈顯著正相關。為了進一步判斷

12、上述指標與ACS不穩(wěn)定斑塊存在內在聯(lián)系,我們對所有患者冠脈造影結果進行分析,將冠脈復雜狹窄數作為不穩(wěn)定斑塊病變特征,結果顯示三者均與冠脈復雜狹窄數呈正相關,而與光滑狹窄及狹窄程度不相關。提示:ACS患者體內PAPP-A及OX40L水平升高是冠脈病變活動性的指標,同時也從另一側面支持炎癥反應和免疫活化在ACS發(fā)病過程中起重要作用。
　　 目前研究證據表明,血清C反應蛋白(CRP)升高是心血管疾病的獨立危險因素,CRP作為體內的一種

13、應急蛋白,對冠心病患者不良預后發(fā)生有重要的預測價值。因此,本研究中我們將ACS患者血清PAPP-A與sOX40L水平、單核細胞表達OX40L分別與CRP這一炎癥敏感指標作比較,結果顯示ACS患者血清CRP分別與PAPP-A、sOX40L及外周血單核細胞表達OX40L,水平均呈正相關(r1=0.5362,r2=0.4212,r3=0.4527,p<0.001),表明PAPP-A、OX40L和CRP三者在反映體內炎癥反應方面有較好的一致性,