2位取代的頭孢菌素類新化合物的合成與生物活性的研究.pdf

1、頭孢菌素類藥物屬β-內(nèi)酰胺類抗生素，與青霉素相比，該類藥物殺菌力強(qiáng)、抗菌譜廣、對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性高、耐藥率低、毒副反應(yīng)低、臨床療效好等優(yōu)點(diǎn)，深受廣大醫(yī)師偏愛和病患者歡迎。 2-位取代的頭孢菌素類化合物的研發(fā)在國內(nèi)尚屬空白。2-位取代的頭孢菌素類化合物尚未成藥上市。據(jù)國外文獻(xiàn)報道，該系列化合物可增強(qiáng)對β-內(nèi)酰胺酶的抑制能力。故設(shè)想在以往已上市的頭孢菌素類藥物上進(jìn)行2-位取代的結(jié)構(gòu)修飾，以期望獲得既可以保持其抗菌活性和藥動學(xué)性質(zhì)

2、，又可以增強(qiáng)其對β-內(nèi)酰胺酶的抑制能力的新化合物。 本論文設(shè)計一系列2-位取代的頭孢菌素類化合物，首先經(jīng)計算機(jī)模擬的方法獲得該系列化合物與青霉素結(jié)合蛋白及β-內(nèi)酰胺酶的親合能力的數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)顯示2-位取代的化合物有一定的抗菌活性和抑酶活性。本文的研究工作綜合了文獻(xiàn)報道和初步的計算機(jī)模擬計算的結(jié)果，選擇和確定了所需合成的化合物結(jié)構(gòu)，進(jìn)而設(shè)計了合成路線：以GCLE及其衍生物為原料對目標(biāo)化合物進(jìn)行合成，分別經(jīng)Mannich縮合引入雙鍵

3、、甲基化反應(yīng)及在Mannich縮合基礎(chǔ)上進(jìn)行的Michael加成反應(yīng)對頭孢菌素母核的2位進(jìn)行了修飾，獲得了一系列化合物，其中有9個化合物為新化合物，未見國內(nèi)外文獻(xiàn)報道。將所獲得的9個新化合物經(jīng)純化后，獲得純度較好的化合物樣品。通過1H-NMR等光譜分析方法逐個進(jìn)行了新化合物的結(jié)構(gòu)確證。并測定了其對標(biāo)準(zhǔn)金黃色葡萄球菌、標(biāo)準(zhǔn)肺炎克雷白桿菌及6種臨床耐藥菌的抗菌活性和對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，通過與已上市的三種臨床常用頭孢菌素類藥物頭孢克肟、頭