FoxG1對生后時期齡狀回神經(jīng)發(fā)生的調(diào)控作用.pdf

1、Fox基因家族是一類轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族,FoxG1是Fox家族的一個重要成員,在哺乳動物基因組中尚未檢測到FoxG1的同源物。FoxG1作為端腦特異性的轉(zhuǎn)錄因子,從胚胎時期到成年時期在齒狀回各類前體細胞、非成熟神經(jīng)元或成熟神經(jīng)元都有很強的表達,提示FoxG1基因在齒狀回的神經(jīng)發(fā)生中起重要作用。已有研究表明,FoxG1在胚胎期主要調(diào)控小鼠端腦的模式形成。在FoxG1-／-小鼠中,海馬模式形成異常并異位到端腦皮質(zhì)區(qū)域(Muzio and Ma

2、llamaci2005)。由于FoxG1-／-小鼠是胚胎致死的,而海馬齒狀回的發(fā)育主要在生后進行。因此FoxG1基因是如何調(diào)控齒狀回神經(jīng)發(fā)生機理不清楚。在FoxG1+／-小鼠中,齒狀回體積減小,顆粒細胞的數(shù)目下降,但是無法排除在發(fā)育早期FoxG1表達含量降低的影響(Shen,Nam et al.2006)。為了深入地探討FoxG1基因在生后調(diào)控齒狀回神經(jīng)發(fā)生的具體機制,我們構(gòu)建了FoxG1基因的條件性基因敲除小鼠,以期待深入研究FoxG

3、1在不同發(fā)育階段、不同組織的功能和作用機理。
　　 我們的前期工作首先解析了研究齒狀回神經(jīng)發(fā)生的重要工具鼠--Frjzzled9-CreER轉(zhuǎn)基因小鼠。其主要特點體現(xiàn)在:1、在生后時期,Cre重組酶主要在齒狀回發(fā)揮重組活性,在其他區(qū)域幾乎檢測不到Cre重組酶重組活性；2、Cre陽性細胞主要為齒狀回前體細胞,這部分細胞及其后代細胞先后經(jīng)歷了非成熟神經(jīng)細胞和成熟神經(jīng)細胞時期,并進一步分化為成熟神經(jīng)元向內(nèi)分子層伸出突起,整合到海馬神經(jīng)

4、環(huán)路中,以上過程模擬了齒狀回神經(jīng)發(fā)生過程。因此,我們采用Frizzled9-CreER轉(zhuǎn)基因小鼠和FoxG1條件性基因敲除小鼠作為工具鼠,選擇在齒狀回神經(jīng)發(fā)生的關(guān)鍵時期P5天敲除FoxG1基因,避免了FoxG1基因?qū)ｑR模式形成的影響,在此基礎(chǔ)上進一步研究FoxG1基因?qū)X狀回神經(jīng)發(fā)生的調(diào)控機制。
　　 研究表明FoxG1對生后時期齒狀回神經(jīng)發(fā)生至關(guān)重要,具體結(jié)果如下:1、FoxG1基因敲除后影響齒狀回模式形成,導致顆粒層下區(qū)缺

5、失和“V型”顆粒細胞層結(jié)構(gòu)缺失,進一步引起顆粒細胞層下葉基本消失、次級放射狀膠質(zhì)支架缺失和分子層內(nèi)1／3形態(tài)異常等；2、FoxG1基因敲除后將導致前體細胞成神經(jīng)元命運細胞分化能力和成膠質(zhì)命運細胞分化能力都大大提高,削弱前體細胞庫自我更新能力,導致前體細胞庫的枯竭；3、FoxG1對于有絲分裂后神經(jīng)元的存活和成熟是必需的；FoxG1基因敲除后可能導致了成神經(jīng)元細胞命運分化潛能逆轉(zhuǎn),部分成神經(jīng)元命運的細胞呈現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞形態(tài),并表達星形膠質(zhì)細