右美托咪定在心臟手術(shù)中應(yīng)用的心腦保護(hù)作用及其機(jī)制.pdf

1、背景和目的:
　　心臟瓣膜置換手術(shù)是目前治療風(fēng)濕性瓣膜病患者的常用方法，由于心胸外科技術(shù)的不斷進(jìn)步，心臟瓣膜置換手術(shù)方式已經(jīng)成熟，但手術(shù)成功率與手術(shù)中心肌保護(hù)措施密切相關(guān)。研究圍手術(shù)期心肌保護(hù)方法對(duì)提高此類手術(shù)的成功率有重要影響。體外循環(huán)（Cardiopulmonarybypass，CPB）下心內(nèi)直視手術(shù)期間心肌損傷(myocardialinjury)主要受兩個(gè)方面的影響，一方面主要在于手術(shù)過(guò)程中手術(shù)操作引起機(jī)體的強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)，誘

2、發(fā)中樞性兒茶酚胺釋放，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，心臟氧供需平衡失調(diào)而誘發(fā)心肌損傷;第二主要在于體外循環(huán)的影響，體外循環(huán)技術(shù)為心臟瓣膜置換手術(shù)提供了安全保障，但同時(shí)體外循環(huán)期間機(jī)體出現(xiàn)一系列生理上的紊亂及病理變化。主動(dòng)脈夾閉后心肌處于缺血缺氧狀態(tài)，心肌細(xì)胞無(wú)氧代謝增加、乳酸聚集、心肌細(xì)胞內(nèi)酸中毒，對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接損傷。開放主動(dòng)脈后，血流重新灌注心肌，再灌注后自由基迅速增加，引起心肌缺血再灌注損傷(myocardialischemiareperf

3、usioninjury)。CPB時(shí)血液暴露于氧合器，血液與硅膠管道內(nèi)表面的接觸，注射肝素、魚精蛋白，麻醉手術(shù)刺激等引起補(bǔ)體激活和單核細(xì)胞激活，引起細(xì)胞炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素的釋放，導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)。因此，體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)期間更好的心肌保護(hù)、最大程度的抑制應(yīng)激反應(yīng)及全身炎癥反應(yīng)，關(guān)系到手術(shù)的成功與否和手術(shù)后恢復(fù)。
　　心臟手術(shù)

4、中體外循環(huán)期間大腦處于不同程度的缺血、缺氧狀態(tài)，腦動(dòng)脈栓塞/腦血流灌注不足是引起CPB期間腦損傷的主要原因。CPB引起的炎性反應(yīng)和器官缺血/再灌注損傷可能導(dǎo)致腦損傷損傷進(jìn)一步加重。CPB對(duì)心臟手術(shù)患者中樞神經(jīng)的損傷是心臟手術(shù)所造成的非心血管致死性并發(fā)癥的重要原因。
　　心肌缺血再灌注損傷動(dòng)物模型多采用結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支的方法，以模擬臨床冠脈搭橋手術(shù)或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)。動(dòng)物模型研究中預(yù)防心肌缺血再灌注損傷的方法主要有缺血預(yù)處理、缺

5、血后處理、藥物預(yù)處理、藥物后處理或者聯(lián)合應(yīng)用等。這些方法也已運(yùn)用到臨床研究中，預(yù)防CPB下心血管手術(shù)的心肌損傷。
　　右美托咪定(Dexmedetomidine，Dex)為高度選擇性α2腎上腺能受體激動(dòng)劑，臨床應(yīng)用中主要表現(xiàn)為交感阻滯、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用。作用于突觸前膜的α2腎上腺能受體抑制去甲腎上腺素釋放，可抑制手術(shù)創(chuàng)傷引起的應(yīng)激反應(yīng)，冠脈搭橋手術(shù)中應(yīng)用可增強(qiáng)術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，維持心臟氧供需平衡?；仡櫺匝芯匡@示術(shù)中應(yīng)用Dex可降

6、低心血管手術(shù)患者圍手術(shù)期心肌梗死、心臟傳導(dǎo)阻滯、心跳驟停、中風(fēng)等心腦血管意外，并減少1年死亡率。Dex在動(dòng)物腦缺血損傷的模型中也證實(shí)具有減少S100β蛋白等腦損傷標(biāo)志物的作用。目前，Dex在臨床中應(yīng)用越來(lái)越多，但其在CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)中應(yīng)用的劑量，以及能否起到穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、有無(wú)心肌保護(hù)作用及腦保護(hù)作用，尚無(wú)定論。本研究第一部分和第二部分研究以CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)患者為研究對(duì)象，探討Dex應(yīng)用的合適劑量、對(duì)心肌損傷標(biāo)志物的影響

7、、對(duì)腦損傷標(biāo)志物及術(shù)后認(rèn)知功能的影響，為臨床提供參考。
　　右美托咪定心血管手術(shù)的臨床研究中主要集中在冠脈搭橋手術(shù)患者，其應(yīng)用的劑量多為負(fù)荷量1μg/kg后持續(xù)靜脈泵注，本研究擬通過(guò)比較不同劑量Dex對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響，探討心血管手術(shù)中Dex應(yīng)用的合適劑量。在體外循環(huán)下心臟瓣膜手術(shù)中應(yīng)用右美托咪定能否起到穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的作用，是否具有心肌保護(hù)作用，以及應(yīng)用的劑量探討尚未見報(bào)道。本研究第一部分主要在于探討不同劑量Dex對(duì)CPB下心臟

8、瓣膜置換手術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)及心肌損傷的影響。
　　CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)患者由于體外循環(huán)的影響，可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征，引起多器官功能損害。而選擇性α2受體激動(dòng)劑在炎癥反應(yīng)動(dòng)物模型中證實(shí)具有抗炎作用，但Dex是否能減輕體外循環(huán)下心臟瓣膜置換手術(shù)患者炎癥反應(yīng)尚無(wú)定論。本研究第二部分探討右美托咪定對(duì)CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)患者炎癥反應(yīng)及腦損傷的影響。
　　在心肌缺血再灌注損傷大鼠模型中Dex的心肌保護(hù)作用存在爭(zhēng)議，對(duì)其心肌保

9、護(hù)的作用機(jī)制尚不清楚。Dex為選擇性α2受體激動(dòng)劑，靜脈用藥后根據(jù)其藥理作用，具有抑制中樞性交感神經(jīng)活性作用，本研究假設(shè)Dex的心肌保護(hù)作用與其抑制交感神經(jīng)活性有關(guān)，而交感神經(jīng)末梢神經(jīng)介質(zhì)去甲腎上腺素對(duì)心肌是否產(chǎn)生損傷作用存在爭(zhēng)議，但內(nèi)源性去甲腎上腺素增多可刺激血管內(nèi)皮產(chǎn)生內(nèi)皮素，內(nèi)皮素具有強(qiáng)烈的心肌損傷作用。本研究第三部分以豬為研究對(duì)象，建立心肌缺血再灌注損傷模型，評(píng)價(jià)Dex對(duì)心肌梗死面積、心肌損傷標(biāo)志物、心率失常的影響，同時(shí)檢測(cè)血清

10、及心肌組織去甲腎上腺素(NE)及內(nèi)皮素-1(ET-1)的影響，探討Dex的心肌保護(hù)作用及其機(jī)制是否與抑制中樞腎上腺能反應(yīng)及心臟交感神經(jīng)反射有關(guān)。
　　材料和方法:
　　1.右美托咪定對(duì)心臟瓣膜置換手術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)及心肌損傷的影響
　　擇期全麻下行心臟瓣膜置換術(shù)患者90例，年齡:18～65歲，體重:50～75kg，ASAⅡ級(jí)或Ⅲ級(jí)。隨機(jī)分為3組(n=30):對(duì)照組（C組）和小劑量右美托咪定組（D1組），大劑量右美托咪啶

11、組（D2組）。麻醉誘導(dǎo)采用靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05mg/kg、舒芬太尼1μg/kg、依托咪酯0.3mg/kg和羅庫(kù)溴銨0.6mg/kg。順利插入氣管導(dǎo)管后行機(jī)械通氣。右頸內(nèi)靜脈穿刺后放置三腔7F中心靜脈導(dǎo)管。D1組于麻醉誘導(dǎo)后靜脈注射Dex負(fù)荷劑量0.5μg/kg（10min注射完），然后靜脈輸注0.5μg/kg/h至術(shù)畢;D2組Dex負(fù)荷量1μg/kg，靜脈持續(xù)輸注0.5μg/kg/h;C組以相同速度輸注等容量生理鹽水。麻醉維持:吸入

12、1％～2％七氟醚，泵注舒芬太尼0.4～0.7μg/kg/h，間斷注射順苯磺酸阿曲庫(kù)銨維持肌松，維持BIS值40～50之間。記錄注射試驗(yàn)用藥前(T0)、試驗(yàn)用藥注射負(fù)荷量后即刻(T1)、切皮前即刻、切皮后(T2)、劈胸骨前即刻、劈胸骨后(T3)、體外循環(huán)(CPB)前(T4)、停CPB后10min(T5)、手術(shù)結(jié)束(T6)的心率(HR)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動(dòng)脈壓(MAP)。記錄負(fù)荷量試驗(yàn)用藥注射完畢后高血壓、低血壓、嚴(yán)

13、重心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生情況。記錄注射負(fù)荷量藥物前后、切皮前后、劈胸骨前后血壓變化情況，記錄術(shù)中血管活性藥應(yīng)用情況。注射試驗(yàn)用藥前、停CPB10min、手術(shù)結(jié)束、術(shù)后6h及術(shù)后24h抽取中心靜脈血4ml，離心后取血清-70℃保存，標(biāo)本收齊后ELISA法檢測(cè)心型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)、肌酸激酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)濃度。
　　2.右美托咪定對(duì)心臟瓣膜置換手術(shù)患者炎性反應(yīng)及神經(jīng)損傷的影響
　　擇期CPB下行心臟瓣膜

14、置換手術(shù)患者40例，年齡:45～65歲，體重:50～80kg，性別不限，ASAⅡ級(jí)或Ⅲ級(jí)，左室射血分?jǐn)?shù)≥35％。隨機(jī)分為右美托咪啶組(Dex組)和對(duì)照組（C組），每組20例。依次靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05mg/kg、舒芬太尼1μg/kg、依托咪酯0.3mg/kg和羅庫(kù)溴銨0.6mg/kg行麻醉誘導(dǎo)，氣管插管后行機(jī)械通氣。吸入1％～2％七氟醚，持續(xù)靜脈輸入舒芬太尼0.7μg·kg-1·h-1，間斷靜脈注射羅庫(kù)溴銨維持肌松。麻醉誘導(dǎo)后D組靜脈

15、注射0.5μg/kg右美托咪定作為負(fù)荷劑量，10min注射完畢，然后靜脈輸注0.5μg·kg-1·h-1維持至手術(shù)結(jié)束，C組以相同速度靜脈輸注等容量生理鹽水。采用簡(jiǎn)易智能量表(簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查，Mini-MentalStateExamination，MMSE)及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MontrealCognitiveAssessment，MoCA)評(píng)估術(shù)后認(rèn)知功能，采用譫妄分級(jí)量表(Deliriumratingscale，DRS)評(píng)估患者術(shù)

16、后48小時(shí)譫妄情況。于麻醉誘導(dǎo)前(T0)、停CPB后10min(T1)、手術(shù)結(jié)束即刻(T2)、術(shù)后6h(T3)、術(shù)后24h(T4)抽取頸靜脈球部血液4ml，采用ELISA法測(cè)定TNF-α、IL-6、S100β蛋白、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)濃度。
　　3.右美托咪定對(duì)豬心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及機(jī)制
　　豬20頭，體重35～45kg，雌雄不限。隨機(jī)分為兩組:對(duì)照組（C組），右美托咪定組（Dex組），每組10例。所

17、有動(dòng)物均肌注氯胺酮10～20mg/kg+咪達(dá)唑侖0.1mg/kg+阿托品0.2mg麻醉后，行氣管切開插入氣管導(dǎo)管后行機(jī)械通氣。靜脈注射舒芬太尼0.5μg/kg負(fù)荷量，隨后持續(xù)靜脈泵入0.5μg/kg/h維持，羅庫(kù)溴銨0.6mg/kg負(fù)荷量，隨后0.6mg/kg/h維持。切開右側(cè)頸部分離頸動(dòng)脈及頸靜脈，右側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)放置套管針，監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血壓。右側(cè)頸內(nèi)靜脈放置Swan-Ganz導(dǎo)管連接VigilanceⅡ血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)。麻醉

18、維持:持續(xù)吸入七氟烷維持麻醉，維持呼氣末濃度1.5～2％;DEX組同時(shí)靜脈注射負(fù)荷量右美托咪定0.5μg/kg，隨后持續(xù)泵入0.5μg/kg/h維持。動(dòng)物麻醉后，切開右側(cè)股動(dòng)脈，放入導(dǎo)管鞘，置入導(dǎo)管后冠狀動(dòng)脈造影。開胸后暴露心臟，于冠狀動(dòng)脈前降支中下1/3處，第二對(duì)角支分出處以下分離冠狀動(dòng)脈，將鈍頭針帶7號(hào)絲線由冠狀動(dòng)脈下心肌穿過(guò)，套上聚乙烯導(dǎo)管，P組、S組及DEX組動(dòng)物收緊聚乙烯導(dǎo)管，止血鉗固定，阻斷冠狀動(dòng)脈前降支30min。阻斷10

19、min時(shí)行冠狀動(dòng)脈造影。30min后松開止血鉗，恢復(fù)前降支血流。再灌注時(shí)間為60min。記錄阻斷前降支前（缺血前）、阻斷前降支后（缺血）10、30min、再灌注后10、30、60min的MAP、HR、CVP、MPAP、CO、SV、CI、SVRI、PCWP、PVR。分別于開胸前、阻斷后30min、再灌注后30min、60min抽取頸內(nèi)靜脈血4mL，離心分離血清，-80℃保存待測(cè)。酶聯(lián)免疫吸附法法測(cè)定豬血清去甲腎上腺素、內(nèi)皮素-1、心肌肌鈣

20、蛋白Ⅰ(cTnI)、肌酸激酶心肌型同工酶(CK-MB)。再灌注結(jié)束后再次結(jié)扎前降支后，分別在缺血區(qū)（左心室靠近心尖部）及非缺血區(qū)（右心室）取組織100mg，加入生理鹽水1ml，放入勻漿機(jī)內(nèi)制成勻漿，4℃3000轉(zhuǎn)/分離心15分鐘，取上清液，-80℃保存待測(cè)。ELISA法測(cè)定心肌去甲腎上腺素及內(nèi)皮素-1含量。分別于阻斷前、阻斷后30min、再灌注后30min、60min抽取頸動(dòng)脈血0.5mL，血?dú)夥治鰴z測(cè)血pH值、HC03-、血糖(Glu

21、)及血乳酸(Lac)。心肌缺血再灌注20min對(duì)心房和心室心律失常進(jìn)行評(píng)分。再灌注結(jié)束后，重新阻斷冠狀動(dòng)脈前降支，左心室內(nèi)注入伊文氏藍(lán)(Evansblue0.25％)20ml對(duì)左心室未阻斷區(qū)域進(jìn)行染色。處死動(dòng)物后取心臟，分離左心室，置于-20℃凍存120min，取出后縱軸切片，厚度為10mm。數(shù)碼相機(jī)照相后利用圖像分析軟件進(jìn)行分析，計(jì)算心肌梗死區(qū)面積。
　　結(jié)果:
　　1.右美托咪定對(duì)心臟瓣膜置換手術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)及心肌損傷

22、的影響
　　1.1血壓及心率的變化
　　T1時(shí)間點(diǎn)D1和D2組的SBP、DBP、MAP高于C組(P＜0.05)。切皮后至體外循環(huán)前時(shí)間點(diǎn)C組血壓維持在較低水平，低于T0及D1組和D2組同時(shí)間點(diǎn)(P＜0.05)。T5和T6時(shí)間點(diǎn)C組血壓仍處于較低水平，低于T0及D1和D2組同時(shí)間點(diǎn)(P＜0.05)。注射完負(fù)荷量實(shí)驗(yàn)用藥前后C組的SBP無(wú)變化(P＞0.05)，D1和D2組患者注射完實(shí)驗(yàn)用藥后SBP均升高(P＜0.05)。切皮及劈

23、胸骨引起C組SBP升高(P＜0.05)，D1組和D2組SBP無(wú)明顯變化(P＞0.05)。
　　2.2血管活性藥的比較
　　D2組和D1組去氧腎上腺素使用量、多巴胺使用量、腎上腺素使用率低于C組(P＜0.05)。
　　3.3心肌損傷標(biāo)記物的比較
　　三組在停CPB、手術(shù)結(jié)束、術(shù)后6h、術(shù)后24h時(shí)間點(diǎn)的H-FABP、CK-MB及cTnI高于用藥前(P＜0.05)，D1組和D2組停CPB、手術(shù)結(jié)束、術(shù)后6h、術(shù)后24

24、h時(shí)間點(diǎn)的H-FABP均低于C組P＜0.05）。D1組和D2組術(shù)后6h、術(shù)后24h時(shí)間點(diǎn)的CK-MB及cTnI低于C組(P＜0.05)。
　　2.右美托咪定對(duì)心臟瓣膜置換手術(shù)患者炎性反應(yīng)及神經(jīng)損傷的影響
　　2.1術(shù)后神經(jīng)功能比較
　　術(shù)后7天C組的MMSE和MoCA與低于手術(shù)前(P＜0.05)，Dex組與術(shù)前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，術(shù)后7天D組的MMSE和MoCA低于C組(P＜0.05)。C組術(shù)后7例發(fā)生認(rèn)

25、知功能障礙（MMSE評(píng)分＜24分），Dex組4例，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。術(shù)后48小時(shí)D組譫妄評(píng)分低于C組(P＞0.05)。C組術(shù)后4例出現(xiàn)譫妄，Dex組2例，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　2.2炎性指標(biāo)及腦損傷標(biāo)記物的比較
　　T2、T3、T4時(shí)間點(diǎn)Dex組TNF-α和IL-6與C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。體外循環(huán)后兩組的S100β和NSE均升高（P＜0.05）。術(shù)后6h時(shí)間點(diǎn)Dex組S100

26、β低于C組（P＜0.05），T1、T2時(shí)間點(diǎn)Dex組NSE濃度低于C組（P＜0.05）。
　　3.右美托咪定對(duì)開胸豬心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及機(jī)制
　　3.1血流動(dòng)力學(xué)比較
　　C組的MAP在缺血后10min、30min及再灌注后30min降低(P＜0.05)，低于D組(P＜0.05)。C組的HR在缺血后10min、30min上升(P＜0.05)，高于D組(P＜0.05)。缺血30min時(shí)C組的MPAP升高(P＜0

27、.05)，高于D組(P＜0.05)。缺血后C組的CVP升高(P＜0.05)。缺血后C組的PCWP升高(P＜0.05)，缺血后10min時(shí)D組的PCWP也升高(P＜0.05)，缺血30min時(shí)低于C組(P＜0.05)。缺血后C組的CO明顯下降(P＜0.05)，低于D組(P＜0.05)。再灌注后60minC組的SVR下降，低于D組(P＜0.05)。缺血后兩組PVR均下降，低于缺血前(P＜0.05)，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

28、r>　　3.2血清NE和ET-1的變化
　　C組缺血30min、再灌注30min和再灌注60min時(shí)NE和BigET-1顯著升高(P＜0.05);D組再灌注30min和再灌注60min時(shí)NE和BigET-1升高(P＜0.05)。D組再灌注30min和再灌注60min時(shí)NE和BigET-1低于C組(P＜0.05)。再灌注30min和再灌注60min時(shí)C組NSE和cTnI高于D組（P＜0.05）。
　　3.3心肌組織NE及ET-

29、1的比較
　　兩組非缺血區(qū)NE比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05);兩組缺血前NE心肌組織NE含量均高于非缺血區(qū)，D組缺血區(qū)NE含量低于C組(P＜0.05)。兩組非缺血區(qū)ET-1比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05);C組缺血前ET-1心肌組織NE含量均高于非缺血區(qū)，D組缺血區(qū)ET-1含量低于C組(P＜0.05)。
　　3.4心肌梗死面積及心律失常評(píng)分比較
　　C組和D組再灌注20min心律失常評(píng)分分別為(3.30±0.675)

30、和(2.00±0.677)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。C組的IS％為42.4％，D組為23.5％，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　結(jié)論:
　　1.在CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)中，麻醉誘導(dǎo)后注射Dex負(fù)荷量0.5μg/kg，持續(xù)輸注0.5μg/kg/h可維持體外循環(huán)前后患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，預(yù)防手術(shù)刺激引起的血流動(dòng)力學(xué)變化，減少血管活性藥物的應(yīng)用，減輕CPB后心肌損傷。
　　2.體外循環(huán)下心臟

31、瓣膜手術(shù)中Dex負(fù)荷量0.5μg/kg，并以0.5μg·kg-1·h-1持續(xù)輸入，可以減輕體外循環(huán)后炎癥反應(yīng)，改善患者手術(shù)后的譫妄評(píng)分及認(rèn)知功能障礙評(píng)分，降低術(shù)后腦損傷標(biāo)志物S100β和NSE水平。
　　3.Dex減少豬心肌缺血再灌注損傷后心肌梗死面積，減輕心肌損傷，并能維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。
　　4.Dex可使外周血液去甲腎上腺素和內(nèi)皮素1釋放減少，并可降低缺血區(qū)心肌組織內(nèi)NE及ET-1含量。
　　5.Dex心肌保護(hù)作