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1、在肝臟組織里,精氨酸酶催化水解精氨酸生成鳥氨酸與尿素,是尿素循環(huán)中的最后一步。精氨酸血癥是一種由于肝臟中精氨酸酶活性降低或喪失而引起的遺傳性疾病,患者因難以降解精氨酸而導(dǎo)致機(jī)體中積累過多的精氨酸和氨,會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的身體危害,導(dǎo)致癡呆或死亡。到目前為止尚未有有效治療精氨酸血癥的療法,將精氨酸酶有效導(dǎo)入肝細(xì)胞可以作為治療精氨酸血癥潛在的療法。 在哺乳動(dòng)物肝細(xì)胞表面有大量的去唾液酸糖蛋白受體,這種特有的高效受體能特異性識(shí)別并結(jié)合以半乳糖
2、或N-乙酰半乳糖為末端的糖蛋白,會(huì)發(fā)生受體介導(dǎo)的胞吞作用,外源蛋白就會(huì)被帶入細(xì)胞。我們研究將外源精氨酸酶進(jìn)行定點(diǎn)化學(xué)修飾連接靶向ASGPR的糖分子,驗(yàn)證其作為新型酶替代療法的潛在可行性。 我們通過定點(diǎn)突變(site-directed mutagenesis)把精氨酸酶上選定的氨基酸Asn60、Arg222、Asn60/Arg222和Ser2,3分別突變?yōu)榘腚装彼?cysteine),通過對(duì)該突變精氨酸酶基因的表達(dá)而得到含有半胱氨
3、酸的精氨酸酶。然后利用有機(jī)合成反應(yīng)修飾突變引入的精氨酸酶上巰基,得到了含有不同數(shù)量糖基靶向分子的酶。同時(shí)我們把表面含有許多糖探針靶向分子的聚苯乙烯-聚(苯乙烯-交替-馬來酸)高分子納米顆粒通過細(xì)胞內(nèi)可以斷裂的化學(xué)鍵鏈接到突變的精氨酸酶上。利用納米顆粒表面的多價(jià)糖探針與肝臟細(xì)胞表面ASGPR受體通過“多價(jià)效應(yīng)”進(jìn)行有效結(jié)合,從而通過ASGPR受體調(diào)節(jié)的內(nèi)吞作用將精氨酸酶運(yùn)輸?shù)礁渭?xì)胞內(nèi)。利用高靈敏的顯色反應(yīng)測(cè)量細(xì)胞內(nèi)精氨酸酶的活性;通過流式
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