虎杖苷對大鼠低壓低氧性肺動脈高壓的預防作用及其機制研究.pdf

1、1、研究背景：
　　高原肺水腫（high altitude pulmonary edema，HAPE）是人體在進入高原環(huán)境后缺乏適應的情況下，發(fā)生的一種以肺動脈血管相關病變?yōu)橹饕卣鞯募膊?。其主要原因可能與缺氧和炎癥介質導致肺毛細血管床血管壁通透性增加、肺毛細血管結構嚴重破壞、以及肺動脈高壓共同作用有關。低氧性肺動脈高壓（hypoxic pulmonary hypertension，HPH）已被認為是高原肺水腫病程發(fā)展中的關鍵因素

2、，若能降低肺動脈高壓或延緩肺動脈高壓的進程，將會有效的防止此類疾病的發(fā)生。大量研究證實：肺血管收縮反應性增強和肺血管結構重建(pulmonary vascular remodeling，PVR)是肺動脈高壓形成的血管變化特征，其中肺血管重建（PVR）不但是肺動脈高壓持續(xù)發(fā)展的關鍵因素，而且是血管對擴張降壓藥物產生抵抗的主要原因之一，因此，如何阻止及逆轉肺血管重建亦是有效防治肺動脈高壓近而防治高原肺水腫的關鍵環(huán)節(jié)。
　　虎杖苷（po

3、lydatin，PD）是中藥虎杖中提取的一種單體化合物，具有抑制心肌細胞收縮和血小板聚集、抗氧化和休克、減輕多種因素造成的組織器官損傷等藥理作用，此外，還能延緩常壓低氧性肺動脈高壓的發(fā)生，但未見PD對接近高原環(huán)境的低壓低氧性模型動物影響的研究報道。
　　本實驗模擬海拔5000米高度的低壓低氧環(huán)境，復制低壓低氧性肺動脈高壓大鼠模型，觀察不同劑量的PD對動物模型功能、形態(tài)學的干預作用，并初步探討其作用機制，為臨床治療HAPE提供新的理

4、論依據(jù)。
　　2、研究目的：
　　2.1、觀察不同劑量PD對低壓低氧性肺動脈高壓模型大鼠肺動脈高壓和右心室肥厚的預防作用；
　　2.2、觀察不同劑量PD對低壓低氧性肺動脈高壓模型大鼠肺血管重建的影響，并探討其影響機制；
　　2.3、研究不同劑量PD對低壓低氧性肺動脈高壓模型大鼠血清和肺組織中一氧化氮（NO）含量、一氧化氮合酶（NOS）活性與肺動脈高壓發(fā)病機制有關的血管活性物質的調控作用。
　　3、研究方法：

5、
　　3.1、將雄性SD大鼠隨機分為6組，即對照組，低壓低氧組，預防組（ip.5mg·kg-1、10mg·kg-1和20mg·kg-1PD）和陽性對照組（ig.1.7mg·kg-1西地那非）。采用全自動低壓低氧艙模擬海拔5000米高度氣壓環(huán)境（大氣壓約為50kPa），建立低壓低氧性肺動脈高壓大鼠模型；
　　3.2、右心漂浮導管法測量大鼠肺動脈平均壓（mPAP），左頸總動脈插管測定頸動脈平均壓(mCAP)；
　　3.3、

6、稱量大鼠右心室（RV）和左心室（LV）加室間隔（S）重量，以右心肥厚指數(shù)RV/（LV+S）比值反映右心室肥厚程度；
　　3.4、光鏡下觀察肺小動脈形態(tài)學變化，結合圖像分析軟件測量與呼吸性支氣管和肺泡伴行的肺細小動脈中膜平滑肌細胞核密度（SMC）、中膜厚度（PAMT）以及肺細小動脈管壁厚度占血管外徑的百分比（WT％）和管壁面積與血管總面積的百分比（WA％），以反映低氧性肺血管重塑情況；
　　3.5、測定低壓低氧和不同劑量PD干

7、預后大鼠血清、肺組織中NO含量、NOS活性。
　　4、研究結果：
　　4.1、PD對大鼠mPAP、RV/（LV+S）、PAMT、SMC、WT％和WA％的影響
　　對照組依次為18.35±2.39mmHg、21.93±1.66％、13.49±2.77μm、5.91±1.23、31.04±3.43％和42.83±4.36％；低壓低氧組為32.05±3.19mmHg、36.94±2.67％、27.91±4.43μm、9.32

8、±1.67、49.41±4.59％和71.72±4.64％，顯著高于對照組（P＜0.01）；PD中、高劑量組和陽性對照組各指標明顯低于低壓低氧組（P＜0.05或P＜0.01）。
　　4.2、PD對大鼠血清和肺組織中NO含量、NOS和cNOS活性的影響
　　對照組依次為66.34±5.41μmol·L-1、23.18±1.44U·mL-1和14.51±1.46U·mL-1；低壓低氧組為41.07±3.71μmol·L-1、12

9、.59±1.50U·mL-1和7.19±1.85U·mL-1，顯著低于對照組（P＜0.01）；肺組織勻漿中NO含量、NOS和cNOS活性：對照組依次為0.397±0.060μmol·(gprot)-1、0.752±0.044U·(mgprot)-1和0.511±0.064U·(mgprot)-1；低壓低氧組為0.316±0.046μmol·(gprot)-1、0.605±0.069U·(mgprot)-1和0.387±0.030U·(m

10、gprot)-1，顯著低于對照組（P＜0.01）；而PD中、高劑量組和陽性對照組血清和肺組織勻漿中各指標均高于低壓低氧組（P＜0.05或P＜0.01）。
　　5、結論：
　　5.1、PD給藥21d可有效降低低壓低氧大鼠的肺動脈平均壓（mPAP），減輕其右心室肥厚，提示PD對大鼠的肺動脈高壓有明顯的預防作用；
　　5.2、PD給藥21d可明顯改善低壓低氧性肺動脈高壓大鼠的肺小動脈結構重建；
　　5.3、PD給藥21