新埃利偉氏綜合征致病基因EVC剪接突變研究.pdf

1、Weyers顱面骨發(fā)育不全(Weyers Arcrofacial Dysostosis WAD MIM193530)即Curry-Hall綜合征,是一種以肢端骨骼與顱頜面部骨骼,及牙齒發(fā)育異常為主要表現(xiàn)的罕見遺傳病。埃利偉氏綜合征(Ellis-van Creveld Syndrome,EvC MIM225500)是一種與WAD表型類似的遺傳病,在缺乏家族史以及全面臨床檢查的情況下兩種疾病幾乎無法分辨,極易混淆。二者最大的區(qū)別在于:(1)

2、WAD為顯性遺傳而EvC綜合征為隱性遺傳;(2)EvC患者常常伴有先天性心臟病,且軀干骨骼尤其是肋骨往往存在發(fā)育異常并導(dǎo)致身材矮小。而WAD綜合征患者目前尚未見伴發(fā)先天性心臟病的報道。就表型而言,WAD臨床癥狀較 EvC為輕,這與隱性遺傳疾病致病基因兩個等位基因均發(fā)生變化時對基因功能的影響更大有關(guān)。
　　WAD與 EvC的致病基因EVC、EVC2均定位于相同的染色體區(qū)域4p16,因此,這兩種疾病可能具有相同的致病基因,只是由于雜合

3、或純合突變的區(qū)別導(dǎo)致疾病表型產(chǎn)生差異。在本研究中,我們對一個EvC小家系中的3個成員的候選致病基因EVC和EVC2進(jìn)行測序分析,結(jié)果在一個患者中發(fā)現(xiàn)2個新的EVC剪接突變:IVS3+5G>G/C與IVS10-1G>G/A。隨后,我們對這2個剪接突變分別構(gòu)建minigene載體并對其功能進(jìn)行研究,結(jié)果顯示:IVS3+5G>G/C可激活隱蔽剪接位點,導(dǎo)致外顯子部分跳躍,剪接突變位點后的一個外顯子被部分剪接,引起了mRNA異常剪接,使基因剪接