早期篩查原發(fā)性甲旁亢和家族性腫瘤性鈣化癥家系研究.pdf

1、第一部分背景原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（Primary hyperparathyroidism）是一種常見的內(nèi)分泌疾病。經(jīng)典的原發(fā)性甲旁亢除典型的臨床表現(xiàn)外還有高鈣血癥以及血清甲狀旁腺激素（PTH）升高，而無癥狀的原發(fā)性甲旁亢患者血鈣可輕微升高甚至正常。隨著血鈣和血清PTH檢測的普及，正常血鈣高PTH 血癥患者越來越多，有些可能即為正常血鈣的原發(fā)性甲旁亢。但仍不清楚這部分患者的生化改變能在多大程度上提示有發(fā)展到原發(fā)性甲旁亢的風(fēng)險(xiǎn)。

2、 目的：通過與手術(shù)確診的原發(fā)性甲旁亢以及繼發(fā)性甲旁亢患者的臨床生化特點(diǎn)進(jìn)行比較，在正常血鈣高PTH 血癥患者中初步提出正常血鈣的原發(fā)性甲旁亢生化改變的閾值。 方法：130 名高PTH 血癥患者根據(jù)病史以及生化檢查，術(shù)后病理結(jié)果分為血鈣增高的原發(fā)性甲旁亢組(確診組a)、正常血鈣的原發(fā)性甲旁亢組(確診組b)、繼發(fā)性甲旁亢組(繼發(fā)組)以及需觀察的正常血鈣高PTH 血癥組(觀察組)。分析比較四組患者臨床表現(xiàn)和生化檢查的差異；并對其中78

3、名正常血鈣的患者行高鈣抑制試驗(yàn)，計(jì)算血清PTH 抑制率，并進(jìn)行ROC分析。 結(jié)果：1)血鈣增高的原發(fā)性甲旁亢(確診組a)臨床表現(xiàn)、生化異常較正常血鈣的原發(fā)性甲旁亢(確診組b)更嚴(yán)重。2)四組患者血清25(OH)D3 水平均低于50nmol/l。確診組a 血清25(OH)D3 水平更低。3)78 名行高鈣抑制試驗(yàn)的患者中，確診組b年齡較大(P<0.001)，血鈣更高(P<0.001)。高鈣抑制試驗(yàn)提示確診組b 120 分鐘血清PT

4、H 抑制率較繼發(fā)組（P<0.001）及觀察組?。≒<0.001）。4）相關(guān)性分析顯示血清PTH 抑制率與血鈣呈負(fù)相關(guān)，與骨密度呈正相關(guān)。5）ROC曲線示：確診組b 與觀察組間，血鈣大于2.545mmol/l時(shí)診斷的敏感性和特異性最佳，分別為77％和95％；血清PTH 抑制率小于68.5％時(shí)敏感性和特異性最佳，分別為69％和88.9％。確診組b 與繼發(fā)組間，血鈣大于2.33mmol/l 敏感性和特異性最佳，分別為100％和91％；血清PT

5、H 抑制率75.5％時(shí)敏感性和特異性最佳，分別為63.6％和100％。6）Logistic 回歸分析: 血鈣越高、PTH 抑制率越低(抑制幅度小)、B 超發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺占位，則越支持原發(fā)性甲旁亢的診斷。 結(jié)論：血鈣仍是診斷原發(fā)性甲旁亢最關(guān)鍵的因素，正常血鈣的原發(fā)性甲旁亢患者中血鈣已較觀察組顯著升高。原發(fā)性甲旁亢患者維生素D 缺乏十分普遍。綜合考慮基礎(chǔ)血鈣及高鈣抑制試驗(yàn)120 分鐘血清PTH 抑制率結(jié)合甲狀旁腺B 超結(jié)果，有助于從正

6、常血鈣高PTH 血癥患者中篩查出今后可能發(fā)展到原發(fā)性甲旁亢的患者。 第二部分背景家族性腫瘤性鈣化癥（FTC）是一種罕見的嚴(yán)重的常染色體隱性遺傳病，在國內(nèi)尚未見報(bào)道。其特征是進(jìn)行性軟組織鈣化及其引起的壓迫癥狀、高磷血癥、血鈣正常以及伴有或不伴有1,25-(OH)2-VitD3增高。 該病的發(fā)病機(jī)制至少與2個(gè)基因的失活性突變有關(guān)，分別為UDP-N-乙酰半乳糖胺基轉(zhuǎn)移酶3(UDP-GalNAc transferase 3 ，G

7、ALNT3)基因和成纖維生長因子23(FGF 23)基因。 目的：分析一個(gè)中國人家族性腫瘤性鈣化癥家系的臨床特征和遺傳學(xué)改變。 方法：對一名反復(fù)出現(xiàn)髖部及雙足底腫塊的13歲男性患兒進(jìn)行各項(xiàng)生化、激素水平測定及影像學(xué)檢查，并行手術(shù)治療和病理學(xué)檢查。采集并抽提患者及其家系成員(共9人)全血DNA樣本，對該患者及其親屬的GALNT3及FGF23基因采用PCR擴(kuò)增產(chǎn)物直接測序方法明確家族性腫瘤性鈣化癥基因診斷。 結(jié)果：結(jié)

8、合患者臨床表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)的右髖部腫塊，實(shí)驗(yàn)室檢查提示高血磷、正常血鈣、血清PTH正常、血清25(OH)D3水平正常，影像學(xué)檢查提示異位鈣化，病理結(jié)果示腫瘤性鈣化癥以及其姐姐也有類似病史，可確診先證者為家族性腫瘤性鈣化癥。測序結(jié)果顯示該患者GALNT3基因第2號外顯子上有2個(gè)新的純合性錯(cuò)義突變(R180H以及I220N)。家系研究發(fā)現(xiàn)其姐姐在同一基因位點(diǎn)有相同的純合突變，其父母該位點(diǎn)為雜合突變。 其余家族成員均無高血磷、異位鈣化等