肌肉素（Musclin）對(duì)大鼠分化的成肌細(xì)胞葡萄糖攝取的影響及其分子機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、肌肉素(Musclin)是Nishizawa H．于2004年用信號(hào)序列示蹤的方法從小鼠骨骼肌首先提取并鑒定的一種生物活性因子，并降低分化的C2C12成肌細(xì)胞葡萄糖攝取。因此Musclin可能參與胰島素抵抗(IR)。 IR在人類普遍存在，特別是大多數(shù)2型糖尿病(T2DM)患者及肥胖者均可見IR。25％糖耐量正常者及25％的老年人身上亦可見IR。除此之外，即使在正常生理情況下，也會(huì)發(fā)生IR，如妊娠。因此，探討IR發(fā)生機(jī)制是最終可能

2、控制和改善IR的最根本途徑。以往對(duì)IR的研究大多是圍繞著靶器官及其胰島素受體進(jìn)行的，近年來，隨著對(duì)脂肪組織這一內(nèi)分泌器官的逐漸認(rèn)識(shí)，人們發(fā)現(xiàn)脂肪組織內(nèi)分泌功能失調(diào)是連接肥胖、IR和糖尿病間的重要橋梁。而脂肪細(xì)胞源因子，如瘦素(leptin)，抵抗素(resistin)，脂聯(lián)素(adiponectin)等表達(dá)異常是參與或加重IR及損傷β細(xì)胞功能從而誘發(fā)糖尿病的重要的分子機(jī)制。作為最大的胰島素敏感組織，骨骼肌參于健康人至少90％的胰島素刺激

3、葡萄糖處置。因此，Musclin的發(fā)現(xiàn)，勢(shì)必使人們對(duì)IR有更加深入的了解。 IR表現(xiàn)為靶器官，如肝臟、肌肉、脂肪組織等對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝作用不敏感。葡萄糖攝取的分子水平研究主要集中在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體及胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。其中，骨骼肌中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體研究最多的是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLUT4)，在沒有胰島素刺激時(shí)主要位于細(xì)胞內(nèi)的貯存囊泡內(nèi)。當(dāng)胰島素與受體結(jié)合后，激發(fā)一系列級(jí)聯(lián)效應(yīng)，導(dǎo)致富含GLUT4的囊泡向細(xì)胞外膜移動(dòng)，囊泡膜與細(xì)胞

4、外膜融合，GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞外膜且活性增加，與葡萄糖結(jié)合并發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)后恢復(fù)原來結(jié)構(gòu)。T2DM的一個(gè)重要病理特征是對(duì)胰島素刺激的葡萄糖攝取的抵抗。由于上述過程是由位于細(xì)胞外膜上的GLUT4介導(dǎo)，因此GLUT4被認(rèn)為對(duì)IR起著關(guān)鍵的作用；胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究最多的是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)途徑。PI3K是細(xì)胞內(nèi)具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和分子開關(guān)功能的多肽類物質(zhì)， 蛋白激酶B(AKT/PKB)是其下游效應(yīng)分子。PI3K磷

5、酸化激活后激活A(yù)KT/PKB，從而啟動(dòng)骨骼肌中的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響GLUT4 mRNA的合成，胞漿中高爾基體相應(yīng)蛋白質(zhì)的合成，胞漿運(yùn)輸及細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位，進(jìn)而影響葡萄糖的攝取。PPARγ是參與葡萄糖代謝的細(xì)胞核受體因子，與其下游因子LXRα通過亞基相連。Dalen等證實(shí)GLUT4基因受核因子肝X受體(liver X receptors，LXRs)α(LXRα)調(diào)控； LXRα調(diào)控GLUT4基因啟動(dòng)子區(qū)域的一個(gè)保守序列，即DR-4反應(yīng)元

6、件(GLUT4 LXRE)，從而提高外周組織對(duì)葡萄糖的攝取。上述細(xì)胞因子是否參與Musclin對(duì)大鼠分化的成肌細(xì)胞葡萄糖的攝取，如何參與等尚未清楚，特別是國內(nèi)未見報(bào)道。本研究通過對(duì)大鼠的一系列實(shí)驗(yàn)來探討Musclin對(duì)肌細(xì)胞在葡萄糖攝取及其環(huán)節(jié)中的影響，并擬用PPARγ激動(dòng)劑噻唑烷二酮類(TZD)藥物家族成員-羅格列酮來觀察PPARγ在Musclin引起IR效應(yīng)中的作用，旨在從分子生物學(xué)水平探討Musclin對(duì)肌細(xì)胞在葡萄糖攝取及其環(huán)節(jié)