非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶11C-膽堿攝取的臨床應(yīng)用及其生存因素的相關(guān)研究.pdf

1、研究背景和研究目的:
　　 肺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤，已成為癌癥死亡的首位病因。非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）約占肺癌總數(shù)的75％～80％。隨著影像學(xué)的發(fā)展、早期檢出手段的提高和NSCLC有效的全身治療，NSCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在逐年升高。
　　 長(zhǎng)期以來(lái)，臨床診斷腦內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤主要靠CT和MRI，尤其是MRI。但是常規(guī)MRI平掃及強(qiáng)化，反映的是病變的含水量、血流的流空現(xiàn)象和造影

2、劑透過(guò)血腦屏障進(jìn)入病灶等情況，不能提供腫瘤增殖程度和異質(zhì)性等生物學(xué)信息。PET即正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positronemissiontomography，PET)，是利用正電子核素標(biāo)記葡萄糖、氨基酸等人體代謝物作為顯像劑，通過(guò)病灶對(duì)顯像劑的攝取來(lái)反映其代謝變化，從而為臨床提供疾病的生物代謝信息。PET/CT融合了PET的功能顯像和CT的精確定位，可快速獲得多層面斷層影象、三維定量結(jié)果以及三維全身掃描，在腦轉(zhuǎn)移瘤早期診斷及預(yù)后判斷方

3、面有重要意義。
　　 近年來(lái)，11C-膽堿(11C-choline，11C-CHO)作為一種新的PET示蹤劑用于多種惡性腫瘤的顯像。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，膽堿的唯一代謝途徑是參于磷脂的合成。膽堿通過(guò)磷酸化途徑進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，最終整合到細(xì)胞膜上，形成膽堿入胞后的化學(xué)捕獲機(jī)制。并且膽堿一旦被磷酸化后就停留在細(xì)胞中，即“化學(xué)滯留”，這是膽堿可以用于腫瘤顯像的生物學(xué)基礎(chǔ)?；铙w組織內(nèi)磷脂酰膽堿31p磁共振波譜顯示:許多腫瘤細(xì)胞膜上的磷脂酰單堿成分增

4、多，而相應(yīng)的正常組織細(xì)胞膜上膽堿代謝物濃度很低或無(wú)法探測(cè);治療有效時(shí)，治療后腫瘤細(xì)胞膜上的磷酰單堿成分減少。因此，瘤組織的膽堿攝取速率是反映細(xì)胞膜合成速率的指標(biāo)，也是腫瘤細(xì)胞增殖的指標(biāo)。
　　 11C-CHO代謝顯像劑的優(yōu)點(diǎn)是腫瘤顯像清晰，周?chē)＝M織攝取膽堿的數(shù)量非常有限，放射性很低，而腫瘤組織攝取膽堿相對(duì)高，腫瘤/非腫瘤放射性比值高。絕大多數(shù)臟器在1～5min時(shí)攝取率達(dá)最高值，之后逐漸降低或處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)。所以注射11C-

5、CHO約5min后即可進(jìn)行PET顯像。雖然在一些良性腫瘤及瘤樣病變膽堿攝取亦增高，有一定的假陽(yáng)性及假陰性率，但如果應(yīng)用適當(dāng)，11C-CHO在腦腫瘤顯像具有潛在的優(yōu)勢(shì)。
　　 數(shù)十年來(lái)，全腦放療(wholebrainradiotherapy，WBRT)在腦轉(zhuǎn)移治療中保持著主導(dǎo)地位，能夠使腦轉(zhuǎn)移患者獲得3～6月的生存期。近來(lái)多項(xiàng)臨床研究報(bào)道替莫唑胺(temozolomide，TMZ)，尤其是低劑量TMZ聯(lián)合WBRT對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移

6、有一定的療效。影響腦轉(zhuǎn)移生存的臨床變量已經(jīng)被深入研究，重要的變量包括:性別、年齡、體力狀態(tài)評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目（單個(gè)或多個(gè)）、原發(fā)灶病理類(lèi)型（鱗癌或非鱗癌）以及顱外腫瘤狀況（控制或非控制）。其中，體力狀態(tài)評(píng)分被一致地認(rèn)為是影響生存的決定性因素，其次是治療方法。原發(fā)疾病確診至出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的間隔時(shí)間也影響預(yù)后，間隔時(shí)間長(zhǎng)者為預(yù)后有利因素。11C-CHOPET在腦轉(zhuǎn)移瘤中的良好顯像，且能反映腫瘤細(xì)胞增殖情況，可能具有在預(yù)測(cè)腦轉(zhuǎn)移瘤的生存的價(jià)值。<

7、br>　　 研究?jī)?nèi)容:
　　 1、11C-膽堿PET/CT對(duì)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值;
　　 2、低劑量替莫唑胺同步全腦放療對(duì)比單純?nèi)X放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移;
　　 3、影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移生存的多因素研究。
　　 研究方法:
　　 1.對(duì)30例臨床診斷非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移或可疑腦轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行顱腦MRI檢查及11C-CHOPET/CT檢查，對(duì)11C-CHO攝取進(jìn)行視覺(jué)分析和半定量分析

8、，探討SUV值與性別、年齡、病理類(lèi)型及ECOG評(píng)分的相關(guān)性。計(jì)算11C-CHOPET/CT顯像的各個(gè)指標(biāo)對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移診斷的敏感性和特異性。
　　 2.對(duì)90例確診為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者隨機(jī)分組，分別進(jìn)行低劑量替莫唑胺同步全腦放療與單純?nèi)X放療，并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，觀察其臨床療效及相應(yīng)的毒副反應(yīng)。
　　 3.通過(guò)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型探討性別、年齡、腫瘤病理類(lèi)型及治療方式的等各種臨床因素及腦內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的11C-CHO攝取等生物因

9、素與生存的關(guān)系。
　　 4.病理檢查:對(duì)所取組織行常規(guī)病理HE染色，光學(xué)顯微鏡觀察。
　　 5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:使用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，定量測(cè)定結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(X±s）或中位數(shù)表示，兩組樣本均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，多個(gè)不同水平間的比較采用單因素方差分析(One-WayANOVA)或Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)間的相關(guān)性采用Pearson或Spearman相關(guān)性分析。ROC曲線用于比較各個(gè)指標(biāo)的診斷效

10、能。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多變量回歸分析。以P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。
　　 研究結(jié)果:
　　 1.30例肺癌患者經(jīng)手術(shù)、磁共振顯像及隨訪證實(shí)有26例存在腦轉(zhuǎn)移，共發(fā)現(xiàn)45個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤灶，CHOPET顯示的高中代謝灶39個(gè)，診斷腦轉(zhuǎn)移瘤的敏感度性、特異性和準(zhǔn)確性分別是86.7％(39/45)，特異度85.7％(6/7)，準(zhǔn)確性86.7％(45/52)。
　　 2.11C-CHO顯像劑的4個(gè)半定量指標(biāo)SU

11、Vmax、L/MCU、L/WM、L/CTX的均值分別是:1.1276、4.1160、9.0769、4.7203，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移瘤均有良好的診斷效能，所有AUC均＞0.9(P＜0.01)。
　　 3.轉(zhuǎn)移灶長(zhǎng)徑和SUVmax存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)r=0.454(P＜0.01)，腫瘤長(zhǎng)徑越大CHO攝取值越高;不同性別、不同年齡段間腫瘤大小及SUVmax值均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;
　　 4.4個(gè)半定量指標(biāo)SUVmax、L/MCU、L/

12、WM和L/CTX鱗癌腦轉(zhuǎn)移中的均值分別是:1.3178、5.1638、10.3739、5.4774，腺癌腦轉(zhuǎn)移均值分別是:1.0007、3.4175、8.2119、4.2156;鑒別不同病理類(lèi)型的效能均較差，AUC分別是0.642、0.711、0.626、0.619，僅L/MCU有一定的鑒別效能(P=0.018)。
　　 5.WBRT聯(lián)合同步低劑量替莫唑胺對(duì)腦內(nèi)病灶療效有效率73.3％;單純WBRT組有效率77.8％(P＞0.0

13、5)。中位生存期(OS)WBRT聯(lián)合同步低劑量替莫唑胺組10.0個(gè)月，單純WBRT組7.5個(gè)月，聯(lián)合治療組有顯著生存優(yōu)勢(shì)(P=0.002)。
　　 6.兩組均常見(jiàn)頭痛、皮疹及脫發(fā)，且脫發(fā)多為Ⅲ級(jí)以上。單純WBRT組血液學(xué)及胃腸道反應(yīng)輕微。WBRT聯(lián)合同步低劑量替莫唑胺組耐受性良好，其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)。兩組Ⅱ級(jí)以上血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)和肝功損傷有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。
　　 7.對(duì)90例患者

14、的生存資料進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示原發(fā)灶病理類(lèi)型、ECOG評(píng)分、合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移及同步替莫唑胺化療是影響生存的獨(dú)立因素(P＜0.05)，而性別、年齡及腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目與生存無(wú)關(guān)(P＞0.05);對(duì)26例腦轉(zhuǎn)移患者的11C-CHO攝取的4個(gè)半定量指標(biāo)與生存的關(guān)系進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，顯示SUVmax、L/WM和L/MCU影響生存(P＜0.05)，而L/CTX與生存無(wú)關(guān)(P＞0.05)。
　　 結(jié)論:
　　 1.11C

15、-CHOPET/CT對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移有良好的診斷價(jià)值，但對(duì)于鑒別不同病理分型效能有限。11C-CHO攝取值與性別、年齡無(wú)關(guān)，而與腫瘤的病理類(lèi)型及腫瘤大小有關(guān)，肺鱗癌腦轉(zhuǎn)移瘤11C-CHO攝取值大于肺腺癌。
　　 2.WBRT聯(lián)合低劑量TMZ治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移較單獨(dú)WBRT顯著延長(zhǎng)生存期，且耐受性良好。影響生存的臨床因素有原發(fā)灶病理類(lèi)型、ECOG評(píng)分、是否合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移及聯(lián)合低劑量替莫唑胺化療;生物因素有腦內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤灶SUVmax