美沙拉嗪控釋膠囊處方工藝及質(zhì)量標準研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、目的:潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis,UC)是一種發(fā)生于結(jié)腸粘膜的慢性、炎癥性及潰瘍性疾病。由于UC病變范圍廣泛、病情反復發(fā)作、治療效果欠佳,癌變可能性大等特,該病是目前公認的較難治愈的疾病之一。而美沙拉嗪(5-氨基水楊酸)及其衍生物被證明是目前臨床最常用的、有效的藥物。研制美沙拉嗪控釋膠囊,使用方便,,發(fā)揮局部治療作用,更加有效,同時避免了藥物在上消化道的釋放和吸收,可有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率。
   方法:以

2、微晶纖維素(MCC)為填充劑,聚維酮(PVP)為粘合劑,采用擠出滾圓法制備載藥微丸,通過載藥丸成型圓整度及釋放度來確定輔料合適用量。通過正交實驗設(shè)計優(yōu)化工藝,以擠出速度、滾圓速度、滾圓時間作為3個因素,選擇3個不同水平,以微丸圓整度及收率為評價指標,通過方差分析來確定工藝參數(shù)。以丙烯酸樹脂(EudragitRL100/RS100)為緩釋包衣材料,羥丙甲纖維素(HPMCE5)為致孔劑,通過流化床包衣來制備緩釋微丸。選擇合適的進風溫度、霧化

3、壓、輸液速度、包衣增重、致孔劑用量,以釋放度為評價指標進行篩選,確定最佳工藝參數(shù)。按照優(yōu)化的處方及工藝參數(shù)制備三批美沙拉嗪控釋膠囊,測定收率及釋放度,考察工藝的重復性。
   采用溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XC第二法)的裝置,以磷酸鹽緩沖液(pH7.5)900ml為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn),在1小時、2小時、4小時、8小時分別測定釋放度。
   建立HPLC法測定美沙拉嗪緩釋膠囊有關(guān)物質(zhì)。色譜條件:

4、ThermoBDSC8柱(4.6mm×250mm,5μm);流動相:磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀1.36g和辛烷磺酸鈉2.2g,加水溶解至890ml,用磷酸調(diào)節(jié)PH至2.2)-甲醇-乙腈(890:80:30);流速1.2mL·min-1;柱溫:30℃;檢測波長為220m;進樣量:20μl。
   建立HPLC法測定美沙拉嗪緩釋膠囊有關(guān)物質(zhì),色譜條件同有關(guān)物質(zhì)色譜條件。
   通過將本品放置于高溫40℃、高濕75%RH、光照

5、條件4500Lux條件下進行影響因素試驗,分別于0天、5天、10天取樣,從性狀、含量、釋放度、有關(guān)物質(zhì)等方面進行考察,確定適宜的包裝條件。
   自制樣品及市售樣品質(zhì)量對比研究:分別考察自制樣品和市售樣品在pH1.2、pH4.0、水、pH6.8及pH7.5釋放介質(zhì)中的釋放度,并計算其相似度。
   成果:確定美沙拉嗪載藥丸最佳工藝參數(shù):MCC占處方比例10%,PVP占處方比例為6%,擠出轉(zhuǎn)速為40r/min,滾圓轉(zhuǎn)速為1

6、000r/min,滾圓時間為4min。工藝制備
   方法:處方:美沙拉嗪原料藥粉碎,輔料過60目篩后混合,置濕法制粒機中混合后制軟材,混合5min,加入適量水制粒,所得軟材40r/min擠出后,置滾圓機內(nèi)以1000r/min滾圓4min,期間撤入淀粉,使其滾圓成小丸。取出微丸50℃經(jīng)流化床干燥25min。篩分后,選取20-30目的微丸。所得微丸圓整度較好,收率在85%以上。確定包衣工藝:包衣增重12%,尤特奇RL和尤特奇RS比

7、例(65:35)、致孔劑用量60%,以優(yōu)化工藝制備3批美沙拉嗪控釋膠囊,結(jié)果重現(xiàn)性良好。
   美沙拉嗪控釋膠囊HPLC含量測定方法、有關(guān)物質(zhì)方法及釋放度方法方法學驗證均符合要求,質(zhì)量標準建立過程是科學合理的。
   美沙拉嗪控釋膠囊在高溫40℃、高濕75%RH、光照4500Lux條件下,性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)及釋放度均無顯著性差異,表明美沙拉嗪控釋膠囊對熱、濕、光均變化穩(wěn)定。
   自制樣品和原研制劑在四種不同p

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