SLC30A8基因、HHEX基因單核苷酸多態(tài)性與妊娠糖尿病的相關(guān)性研究.pdf

1、目的:
　　 妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)與2型糖尿病(type2 diabetesmellitus,T2DM)具有相似的病理生理學(xué)機(jī)制，二者均涉及肥胖、胰島素抵抗和/或胰島β細(xì)胞功能紊亂，并受遺傳和環(huán)境的影響。SLC30A8基因編碼蛋白為鋅離子轉(zhuǎn)運(yùn)體-ZnT8，主要負(fù)責(zé)胰島β細(xì)胞中鋅離子向囊泡內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，并為胰島素的成熟、儲(chǔ)存和分泌提供鋅離子。HHEX基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子高表達(dá)于胚

2、胎和成熟的胰腺中，并參與Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞生長(zhǎng)和功能。2007年Sladek等應(yīng)用全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome wide association studies，GWAS)發(fā)現(xiàn)SLC30A8基因rs13266634C/T多態(tài)性、HHEX基因rs1111875G/A多態(tài)性與T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，但與GDM的發(fā)病相關(guān)性則少有報(bào)道。本研究旨在檢測(cè)SLC30A8基因rs13266634、HHEX基因rs1111875單核

3、苷酸多態(tài)性(singlenucleotide polymorphism，SNP)在山東濟(jì)寧地區(qū)妊娠婦女中等位基因、基因型頻率分布，并分析單核苷酸多態(tài)性與GDM相關(guān)代謝指標(biāo)的關(guān)系，進(jìn)一步探討其與GDM發(fā)病的相關(guān)性。
　　 方法:
　　 選取2010年10月至2012年3月濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院產(chǎn)科門診就診的24-28周妊娠期婦女為研究對(duì)象，受試者均進(jìn)行75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucosetolerance tes

4、t, OGTT)，采用2011年美國糖尿病學(xué)會(huì)(American DiabetesAssociation，ADA)診斷標(biāo)準(zhǔn):空腹血糖(FPG)=5.1 mmol/L，糖負(fù)荷后1 h PG=10.0mmol/L，糖負(fù)荷后2 h=8.5 mmol/L，其中1項(xiàng)符合者將被診斷為GDM。所有研究對(duì)象中203例診斷為妊娠糖尿病患者，248例診斷為妊娠期糖耐量正常者，分別納入GDM組和NGT組。采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(restric

5、tionfragment length polymorphism，PCR-RFLP)對(duì)203例GDM患者及248名妊娠糖耐量正常者進(jìn)行基因分型，并進(jìn)行生化指標(biāo)檢測(cè)，分別用穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞分泌功能指數(shù)(homeostasis model assessmentβ cell function index，HOMA-β)和穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment insulin resistance i

6、ndex，HOMA-IR)評(píng)估胰島β細(xì)胞功能及胰島素抵抗。正態(tài)分布資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布資料經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布資料后進(jìn)行分析。兩組間數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD法。各組間基因型分布及等位基因頻率比較采用x2檢驗(yàn)，logistic回歸分析基因與疾病的相關(guān)性。
　　 結(jié)果:
　　 1.SLC30A8基因rs13266634在GDM組中CC、CT、TT基因型頻率分別

7、為42.9％、45.3％、11.8％，NGT組中分別為31.4％、49.2％、19.4％，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);GDM組中C、T等位基因頻率分別為65.5％、34.5％，NGT組中分別為56.0％、44.0％，兩組比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);C等位基因攜帶者患GDM的風(fēng)險(xiǎn)是T等位基因的1.49倍（OR=1.490，95％CI:1.136～1.953，P=0.004）。HHEX基因rs1111875在G

8、DM組中GG、GA、AA基因型頻率分別為9.8％、42.4％、47.8％，NGT組分別為4.0％、40.7％、55.3％，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05); GDM組G、A等位基因頻率分別為31.0％、69.0％，NGT組分別為24.4％、75.6％，兩組比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);G等位基因攜帶者患GDM的風(fēng)險(xiǎn)是A等位基因的1.40倍(OR=1.395，95％CI:1.040～1.871, P=0.0261)°

9、
　　 2.SLC30A8基因rs13266634的CC基因型攜帶者與TT基因型相比FPG、1hPG顯著升高（P均＜0.01），空腹血清胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、HOMA-β、HOMA-IR顯著降低（P均＜0.05），HOMA-β在CC、CT、TT基因型間依次升高(P＜0.01);HHEX基因rs1111875 GG與AA基因型攜帶者比較，1h PG顯著升高(P＜0.01)，F(xiàn)INS、HOMA-β顯著降

10、低（P均＜0.01），而HOMA-IR在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　 3.二元logistic回歸分析顯示:校正年齡、孕前體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)和舒張壓后，SLC30A8基因rs13266634CC基因型攜帶者發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)是TT基因型的2.8倍（OR=2.844，95％CI:1.414～5.719，P=0.003），rs13266634CT基因型攜帶者忠GDM的風(fēng)險(xiǎn)是TT基因型的

11、2.21倍（OR=2.208，95％CI:1.119～4.354，P=0.022）;HHEX基因rs1111875GG基因型攜帶者發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)是AA基因型的4.3倍（OR=4.359，95％CI:1.613～11.779，P=0.004）。高齡、孕前BMI升高、孕期舒張壓升高均為GDM發(fā)生的危險(xiǎn)因素。
　　 結(jié)論:
　　 1.山東濟(jì)寧地區(qū)妊娠婦女中存在SLC30A8基因rs13266634 C/T、HHEX基因rs1

12、111875 G/A多態(tài)性。
　　 2.SLC30A8基因rs13266634和HHEX基因rs1111875單核苷酸多態(tài)性均與山東濟(jì)寧地區(qū)妊娠婦女GDM發(fā)生有關(guān)，且rs13266634的C等位基因、rs1111875的G等位基因可能是其風(fēng)險(xiǎn)等位基因，SLC30A8基因、HHEX基因可能是該地區(qū)GDM發(fā)生的易感基因。rs1366634的C等位基因、rs1111875的G等位基因使GDM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高可能與胰島素分泌量減低有關(guān)，而與