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文檔簡介
1、背景和目的:
致病因素的作用下,肺循環(huán)調(diào)節(jié)功能的失衡啟動(dòng)一系列病理生理改變,包括內(nèi)皮功能障礙、炎癥激活等,引起肺血管異常收縮,進(jìn)而平滑肌細(xì)胞增殖、血管重構(gòu),最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓。腎素血管緊張素系統(tǒng)是心血管系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng),它在肺動(dòng)脈高壓發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用,但是干預(yù)經(jīng)典的腎素血管緊張素系統(tǒng)(ACE-AngⅡ-ATIR軸)治療肺動(dòng)脈高壓的效果欠佳。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)及其參與的ACE2-Ang-(1-7)-Mas
2、軸是腎素血管緊張素系統(tǒng)的新成員,起著拮抗經(jīng)典腎素血管緊張素軸的作用,而且在呼吸系統(tǒng)疾病中發(fā)揮著廣泛的作用。本研究應(yīng)用ACE2激動(dòng)劑Resorcinolnaphthalein(Rec)干預(yù)野百合堿聯(lián)合肺葉切除構(gòu)建重度肺動(dòng)脈高壓模型,探討ACE2激活在預(yù)防和逆轉(zhuǎn)重度肺動(dòng)脈高壓中的作用及其機(jī)制。
方法:
1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和分組:SD大鼠,隨機(jī)分為6組:空白對照組,ACE2對照組,肺動(dòng)脈高壓組,ACE2預(yù)防組,ACE2治
3、療組,Mas受體拮抗組(Rec+A-779)。左肺切除后1周,皮下注射野百合堿誘導(dǎo)重度肺動(dòng)脈高壓。ACE2對照和ACE2預(yù)防組在野百合堿注射后第1天開始持續(xù)注射Rec,ACE2治療組第14天開始注射Rec,Mas受體拮抗組第1天開始同時(shí)注射Rec和Mas受體拮抗劑A-779。
2.干預(yù)2周后,除ACE2治療組外(干預(yù)42天),其余各組取8只,心導(dǎo)管測定平均肺動(dòng)脈壓和動(dòng)脈收縮壓,分離右心室測定右心室肥厚指數(shù),彈力纖維染色(V
4、erhoeff-鐵蘇木素染色)后分析肺動(dòng)脈(100-200μm)中膜厚度和肺小動(dòng)脈(50-l00μm)內(nèi)膜梗阻性增生程度。
3.內(nèi)皮功能檢測:肺動(dòng)脈內(nèi)注射不同濃度的乙酰膽堿和硝普鈉,檢測內(nèi)皮依賴的血管舒張反應(yīng)的變化。
4.活性熒光共振能量轉(zhuǎn)移法檢測肺組織ACE2酶活性。
5.生存分析:采用Kaplan-Meier生存分析圖分析。
6.ELISA檢測肺組織AngⅡ和Ang-(1-7)
5、濃度,Westemblot檢測肺組織ACE,ACE2,ATIR,Mas表達(dá)水平。
7.免疫組化檢測直徑50-100μm肺動(dòng)脈管壁平滑肌抗體(α-SMA)和增殖細(xì)胞核抗原表達(dá),分析肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖情況。
8.RT-PCR檢測肺組織炎癥因子IL-6,MCP-1,TNF-α,IL-10。
結(jié)果:
1.Rec對大鼠肺組織ACE2酶活性的影響
ACE2對照組ACE2酶活性是
6、正常的1.74倍;肺動(dòng)脈高壓組ACE2酶活性下降38.2%,ACE2預(yù)防和治療組ACE2酶活性則分別比肺動(dòng)脈高壓組升高1.87和1.78倍,提示Rec可以激活大鼠肺組織ACE2。
2.ACE2激活對PAH大鼠生存率的影響
實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)時(shí),肺動(dòng)脈高壓大鼠和Mas受體拮抗組大鼠全部死亡,ACE2預(yù)防組未出現(xiàn)死亡,ACE2治療組生存率為80%。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,ACE2治療組和預(yù)防組與肺動(dòng)脈高壓組差異顯著。
3
7、.ACE2激活對血液動(dòng)力學(xué)和右心室的影響
大鼠左肺切除聯(lián)合野百合堿注射2周后,肺動(dòng)脈壓力升高,右心室肥大;ACE2對照組肺動(dòng)脈壓力沒有明顯變化。ACE2激活可以防止肺動(dòng)脈高壓和右心室肥厚,同樣ACE2治療4周也可以降低肺動(dòng)脈壓力,但是無法逆轉(zhuǎn)肥厚的右心室。各處理組大鼠動(dòng)脈收縮壓沒有變化。
4.ACE2激活對肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響
在相同的基礎(chǔ)肺動(dòng)脈壓力下,肺動(dòng)脈高壓大鼠乙酰膽堿誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴的
8、舒張反應(yīng)減弱,ACE2不但可以抑制它的減弱,而且可以修復(fù)受損的舒張反應(yīng)。硝普鈉誘導(dǎo)的肺內(nèi)皮依賴的舒張反應(yīng)各組之間沒有明顯差異。
5.ACE2激活對肺動(dòng)脈中膜肥厚和內(nèi)膜增生的影響
肺動(dòng)脈高壓大鼠的直徑為100-200μm的肺小動(dòng)脈主要表現(xiàn)為中膜肥厚,ACE2激活可以抑制和逆轉(zhuǎn)中膜肥厚。直徑為50-100μm的肺小動(dòng)脈主要表現(xiàn)為內(nèi)膜增生,梗阻明顯,ACE2預(yù)防組大鼠則主要表現(xiàn)為中膜肥厚,ACE2治療組大鼠小動(dòng)脈梗
9、阻程度也顯著下降。
6.Mas受體對ACE2效果的影響
同時(shí)應(yīng)用ACE2激活劑Rec和Mas受體阻斷劑A-779,肺動(dòng)脈高壓預(yù)防作用消失,包括改善生存率,降低肺動(dòng)脈壓力,抑制右心室肥厚,肺小動(dòng)脈中膜肥厚和內(nèi)膜增生。
7.ACE2激活對腎素血管緊張素系統(tǒng)各主要成份的影響
肺動(dòng)脈高壓形成以后,ACE和ATIR上升為正常的2.49和2.75倍,AngⅡ則由25.06±3.81pg/mg上
10、升到91.00±6.70pg/mg,ACE2激活可抑制ACE(78.5%),ATIR(78.9%)和Ang11(46.60±10.00pg/mg)的上升,但是肺動(dòng)脈形成以后再激活A(yù)CE2,ACE和ATIR下降不明顯,僅能降低AngⅡ(52.01±7.61pg/mg,)。
肺動(dòng)脈高壓大鼠肺組織ACE2降低為正常的41.67%,而預(yù)防和治療組ACE2則達(dá)到肺動(dòng)脈高壓大鼠的2.52和2.35倍。肺動(dòng)脈高壓對Mas和Ang-(1-
11、7)的影響不大,ACE2激活后,Mas則分別升高了的2.43和2.51倍,Ang-(1-7)也相應(yīng)升高。
肺動(dòng)脈高壓大鼠肺組織ACE/ACE2和ATIR/Mas比值明顯升高,而預(yù)防組和治療組這兩個(gè)比值則降低。
8.ACE2激活對肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的影響
各組直徑為50-100μm肺小動(dòng)脈壁均廣泛表達(dá)平滑肌細(xì)胞抗體,提示平滑肌細(xì)胞在其病變中占重要地位。肺動(dòng)脈高壓大鼠肺動(dòng)脈增殖細(xì)胞核抗原陽性率顯著
12、升高,ACE2激活后可以降低平滑肌細(xì)胞的增殖細(xì)胞核抗原陽性率,抑制增殖。
9.ACE2激活對肺組織炎癥因子的影響
大鼠肺動(dòng)脈高壓形成后,IL-6上升47倍,MCP-1上升31倍,TNF-α上升16倍,IL-10下降7g%;而預(yù)防組IL-6降低85%,MCP-1降低86%,TNF-α降低82%,IL-10上升11倍,治療組則IL-6降低82%,MCP-1降低80%,TNF-α降低78%,IL-10升高9倍。
13、r> 結(jié)論:
1.Rec持續(xù)注射可以在大鼠體內(nèi)有效的激活肺組織ACE2
2.ACE2激活可預(yù)防左肺切除聯(lián)合野百合堿注射誘導(dǎo)的大鼠重度肺動(dòng)脈高壓形成
3.ACE2激活一定程度上逆轉(zhuǎn)大鼠重度肺動(dòng)脈高壓的血液動(dòng)力學(xué)和病理學(xué)改變
4.ACE2激活通過調(diào)控腎素血管緊張素系統(tǒng)內(nèi)縮血管/促增殖軸(ACE-AngⅡ-AT1R軸)和血管保護(hù)軸(ACE2-Ang-(1-7)-Mas軸)之間的平衡
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