綠色Barbier反應及西他列汀側鏈合成工藝的研究.pdf

1、本論文以綠色合成為目標，進行了兩部分內容的研究即經典有機反應——Barbier反應的綠色化研究和2型糖尿病治療藥物西他列汀側鏈（3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪）的合成工藝研究。
　　 Barbier反應的產物高烯丙醇和高炔丙醇是非常重要的有機合成中間體，被廣泛地用作合成子和結構單元，以及合成大環(huán)內酯、聚羥基類天然產物、聚醚抗生素等天然活性物質。在第一部分中，我們考察了不同金屬鹽參與的Ba

2、rbier反應，實驗發(fā)現(xiàn)與未加入任何金屬鹽相比，Pb-Ag、Zn-Ag、Zn-Cu參與的Barbier反應活性更高，其中，當AgOAc的摩爾當量是鋅粉的0.5％時，其反應收率達到90％以上。同時我們還研究了無溶劑條件下Zn-Ag偶參與的3-溴丙烯、3-溴丙炔分別與醛或酮進行Barbier反應合成相應高烯丙醇或高炔丙醇的情況，發(fā)現(xiàn)該條件下Barbier反應活性高，且3-溴丙炔與醛或酮反應具有較高的選擇性，產物以高炔丙醇為主。此外本論文還討

3、論了Zn-Ag偶活化Barbier反應的機理，通過對活化前和活化后的鋅粉進行電鏡掃描及XRD對比分析發(fā)現(xiàn)活化后的鋅粉表面不規(guī)則，具有更多的小突起，以此推斷AgOAc與Zn表面的反應降低了表面活化能從而提高了鋅的反應活性。
　　 第二部分主要研究了由默克公司研發(fā)的用于治療2型糖尿病藥物——西他列汀重要中間體即側鏈的合成工藝。論文首先對西他列汀側鏈化合物專利路線進行了工藝優(yōu)化，從反應溶劑的選擇、反應溫度、滴加時間、投料比、縛酸劑種類

4、等多方面進行考察，得到了比原有工藝成本更低、操作更安全簡便、原材料損耗更小的新工藝。論文接下來結合相關知識和文獻，設計了一條具有自主知識產權的西他列汀側鏈的新合成路線，首先原料乙二胺和氯乙酸乙酯在親核取代和堿性條件下環(huán)合，生成2-哌嗪酮，然后經硫化試劑如Lawesson試劑硫化2-哌嗪酮得到2-硫代哌嗪酮，得到的2-硫代哌嗪酮再與三氟乙酰胼又經Pellizzrai合成法得到目標化合物即西他列汀側鏈（3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫[1