低糖微環(huán)境對肝癌細胞多藥耐藥的影響.pdf

1、霉卞斜長大浮博士研究生畢業(yè)論文低糖微環(huán)境對肝癌細胞多藥耐藥的影響申請人姓名指導教師學科專、Ik研究方向論文起L時間羅順峰陳孝，F(xiàn)教授普通外科學肝臟外科20039～20064同濟醫(yī)學院研究生部二00六年舊月攀華中科技大學同濟醫(yī)學院博士學位論文目前己證實的實體腫瘤耐藥的機制包括：①通過藥物泵蛋白的介導，如P糖蛋白口91)瑚刪nP—印)、多藥耐藥相關蛋白(咖城dmg坤sis拓In∞咒laledpfaIeiIl，^棚時)，肺耐藥相關蛋白(1∞g

2、r髂istantassociatedproteinu【P)和乳腺癌耐藥蛋白徹瑚哦CanCel“wsistanccproteiII，BcRP)等，使化療藥物攤出增加；②通過谷胱甘肽谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽過氧化物酶(GsH母sT_0P)系統(tǒng)或金屬硫蛋(MetallothioneinMD的作用使藥物失活增加；③由于DNA拓撲異構酶11(DNAtopo劬∞cm∞，TopoII)量的下降或性質(zhì)改變導致藥物作用靶減少；④細胞周期蛋白和DNA修復異常

3、；⑤腫瘤細胞內(nèi)凋亡與抗凋亡機制失衡；⑥原癌基因表達異常，包括P53、Mdml2，R笛基因等其中，由m西吖，訛妒，、LRP’置巴RP基因編碼相應的藥物蛋白泵主動將化療藥物捧出至胞外是腫瘤產(chǎn)生MDR的經(jīng)典機制這些藥物泵蛋白均屬于ATP結合盒式膜轉(zhuǎn)運蛋白超家族(ATPbindi雌∞s∞tce仃ansp伽Ier跏pc刪y，ASCIransporter鯽pc由Inily)，它們一方面可使化療藥物外捧，胞內(nèi)藥物的積聚不能達到殺傷腫瘤細胞的有效濃度：

4、另一方面還可使細胞內(nèi)藥物再分布、積聚于藥物作用無關的細胞器內(nèi)，如溶酶體，進一步減少作用靶點部位的藥物濃度，而使腫瘤細胞獲導耐藥性越來越多的證據(jù)表明腫瘤生長的微環(huán)境在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用，正是那些微環(huán)境因素影響了腫瘤的某些生物學性狀有學者通過既往的零星研究分析推測細胞微環(huán)境的改變，包括細胞聞黏附分子、微量元素等的變化，可能影響腫瘤細胞對化療的敏感性在此基礎上。為系統(tǒng)探尋肝癌原發(fā)性MDR的機制本研究擬探討肝癌生長的局部微環(huán)境與肝

5、癌多藥耐藥產(chǎn)生的關系，并力圖闡明局部徽環(huán)境作用于肝癌細胞誘導MDR產(chǎn)生的分子機制和信號傳導途徑，以為肝癌原發(fā)性耐藥的預防和逆轉(zhuǎn)提供新的靶點，找到肝癌化療的增敏途徑，提高肝癌的化療效果。目前國內(nèi)外尚未見有關肝癌多藥耐藥的產(chǎn)生與局部微環(huán)境關系的系統(tǒng)研究報道肝癌的惡性生長必然導致代謝旺盛。氧耗增多，相對血供不足，因而糖酵解增強，肝癌局部微環(huán)境葡萄糖供應不足因此本研究將模擬肝癌體內(nèi)生長的局部微環(huán)境，使人肝癌細胞系IepG2細胞在低糖的微環(huán)境下生