低劑量放療在腫瘤弱勢抗原表位優(yōu)勢化中的免疫學效應及其細胞學基礎.pdf

1、腫瘤抗原是指細胞惡變過程中出現(xiàn)的新抗原（neoantigen）物質的總稱。只存在于某種腫瘤細胞表面而不存在于正常細胞的抗原為腫瘤特異抗原（tumor—specific antigen，TSA），在正常細胞表達而在腫瘤細胞過度表達的抗原為腫瘤相關抗原（tumor—associated antigen，TAA）。對腫瘤抗原的免疫原性研究表明，腫瘤抗原能夠誘導機體產(chǎn)生體液和細胞免疫應答，激發(fā)抗腫瘤免疫。但是，由于絕大多數(shù)腫瘤抗原屬于腫瘤相關抗

2、原，與正常細胞表達的抗原物質僅存在量的差別，其免疫原性弱，抗原表位屬于弱勢表位，難以誘導機體產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫。因此，如何打破機體對腫瘤抗原的耐受，增強機體對腫瘤弱勢抗原表位的免疫應答，是成功誘導抗腫瘤免疫的關鍵。以往的工作大多集中于研究如何處理腫瘤抗原以增強其免疫原性，如佐劑與弱勢抗原的聯(lián)合應用、各種基因修飾的瘤苗、聯(lián)合多肽疫苗、DC瘤苗等；然而，通過改變機體免疫內環(huán)境同樣可以增強對腫瘤弱勢抗原的免疫應答，其相關研究亦愈來愈受到關注

3、。 已知放射線局部照射是治療腫瘤的手段之一，它通過放射線對腫瘤細胞的致死性殺傷而產(chǎn)生效應；但是，新近的研究發(fā)現(xiàn)：亞致死或低劑量的全身放射線處理能使荷瘤小鼠腫瘤消退，其作用機制并不完全依賴放射線對腫瘤細胞的直接殺傷，而主要是由于放射線改變了機體的免疫微環(huán)境，誘生了增強的抗腫痛免疫應答。主要體現(xiàn)在：1）放療后，外周淋巴細胞減少，腫瘤局部浸澗的淋巴細胞進入外周淋巴組織并發(fā)生克隆性增生，使體內腫瘤抗原特異性T淋巴細胞比例增高，機體抗腫瘤

4、免疫增強；2）放療造成的淋巴細胞減少環(huán)境下，外周T淋巴細胞發(fā)生自穩(wěn)增牛。在此過程中，增生的T細胞發(fā)生表型和功能改變：獲得活化或記憶樣標志CD44highCD45RBlowIL—2RβlowCD62Llow，這類記憶樣T細胞對抗原刺激較初始T細胞敏感，活化閾值降低。因此，放療抗腫瘤的作用不僅僅體現(xiàn)在對腫瘤細胞本身的殺傷，從免疫學角度觀察，更為重要的是，放療對機體的免疫微環(huán)境亦起到改變和優(yōu)化的效應。由此，我們推測，放療處理所致的機體免疫微環(huán)

5、境改變，可能降低機體對腫瘤弱勢抗原的免疫應答閾值，打破對腫瘤弱勢抗原的免疫耐受。 基于上述理論及研究基礎，本研究以1．25Gy低劑量放射線處理C57BL/6小鼠，通過外周淋巴細胞數(shù)量、亞群比例及功能的變化，形成優(yōu)化的免疫微環(huán)境。在此基礎上，以黑色素瘤相關抗原gp100中MHC Ⅰ類CTL限制表位gp10025-33（KVPRNQDWL）為靶抗原表位，DC荷抗原表位肽的腫瘤疫苗主動免疫小鼠，觀察能否誘牛并增強對黑色素腫瘤弱抗原表位