低劑量放療在腫瘤弱勢(shì)抗原表位優(yōu)勢(shì)化中的免疫學(xué)效應(yīng)及其細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ).pdf

1、腫瘤抗原是指細(xì)胞惡變過(guò)程中出現(xiàn)的新抗原（neoantigen）物質(zhì)的總稱。只存在于某種腫瘤細(xì)胞表面而不存在于正常細(xì)胞的抗原為腫瘤特異抗原（tumor—specific antigen，TSA），在正常細(xì)胞表達(dá)而在腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)的抗原為腫瘤相關(guān)抗原（tumor—associated antigen，TAA）。對(duì)腫瘤抗原的免疫原性研究表明，腫瘤抗原能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答，激發(fā)抗腫瘤免疫。但是，由于絕大多數(shù)腫瘤抗原屬于腫瘤相關(guān)抗

2、原，與正常細(xì)胞表達(dá)的抗原物質(zhì)僅存在量的差別，其免疫原性弱，抗原表位屬于弱勢(shì)表位，難以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫。因此，如何打破機(jī)體對(duì)腫瘤抗原的耐受，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤弱勢(shì)抗原表位的免疫應(yīng)答，是成功誘導(dǎo)抗腫瘤免疫的關(guān)鍵。以往的工作大多集中于研究如何處理腫瘤抗原以增強(qiáng)其免疫原性，如佐劑與弱勢(shì)抗原的聯(lián)合應(yīng)用、各種基因修飾的瘤苗、聯(lián)合多肽疫苗、DC瘤苗等；然而，通過(guò)改變機(jī)體免疫內(nèi)環(huán)境同樣可以增強(qiáng)對(duì)腫瘤弱勢(shì)抗原的免疫應(yīng)答，其相關(guān)研究亦愈來(lái)愈受到關(guān)注

3、。 已知放射線局部照射是治療腫瘤的手段之一，它通過(guò)放射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的致死性殺傷而產(chǎn)生效應(yīng)；但是，新近的研究發(fā)現(xiàn)：亞致死或低劑量的全身放射線處理能使荷瘤小鼠腫瘤消退，其作用機(jī)制并不完全依賴放射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷，而主要是由于放射線改變了機(jī)體的免疫微環(huán)境，誘生了增強(qiáng)的抗腫痛免疫應(yīng)答。主要體現(xiàn)在：1）放療后，外周淋巴細(xì)胞減少，腫瘤局部浸澗的淋巴細(xì)胞進(jìn)入外周淋巴組織并發(fā)生克隆性增生，使體內(nèi)腫瘤抗原特異性T淋巴細(xì)胞比例增高，機(jī)體抗腫瘤

4、免疫增強(qiáng)；2）放療造成的淋巴細(xì)胞減少環(huán)境下，外周T淋巴細(xì)胞發(fā)生自穩(wěn)增牛。在此過(guò)程中，增生的T細(xì)胞發(fā)生表型和功能改變：獲得活化或記憶樣標(biāo)志CD44highCD45RBlowIL—2RβlowCD62Llow，這類(lèi)記憶樣T細(xì)胞對(duì)抗原刺激較初始T細(xì)胞敏感，活化閾值降低。因此，放療抗腫瘤的作用不僅僅體現(xiàn)在對(duì)腫瘤細(xì)胞本身的殺傷，從免疫學(xué)角度觀察，更為重要的是，放療對(duì)機(jī)體的免疫微環(huán)境亦起到改變和優(yōu)化的效應(yīng)。由此，我們推測(cè)，放療處理所致的機(jī)體免疫微環(huán)

5、境改變，可能降低機(jī)體對(duì)腫瘤弱勢(shì)抗原的免疫應(yīng)答閾值，打破對(duì)腫瘤弱勢(shì)抗原的免疫耐受。 基于上述理論及研究基礎(chǔ)，本研究以1．25Gy低劑量放射線處理C57BL/6小鼠，通過(guò)外周淋巴細(xì)胞數(shù)量、亞群比例及功能的變化，形成優(yōu)化的免疫微環(huán)境。在此基礎(chǔ)上，以黑色素瘤相關(guān)抗原gp100中MHC Ⅰ類(lèi)CTL限制表位gp10025-33（KVPRNQDWL）為靶抗原表位，DC荷抗原表位肽的腫瘤疫苗主動(dòng)免疫小鼠，觀察能否誘牛并增強(qiáng)對(duì)黑色素腫瘤弱抗原表位