酒精代謝酶系及NCAM1基因單核苷酸多態(tài)性與飲酒行為的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、酒依賴是一種受到很多微效基因和環(huán)境因素共同作用的復(fù)雜疾病，有很高的遺傳決定性。當(dāng)前酒依賴的分子遺傳學(xué)研究普遍關(guān)注的是尋找與酒依賴相關(guān)的致病基因，研究策略主要采用群體關(guān)聯(lián)和連鎖分析方法，已經(jīng)鑒定一些典型的候選基因，如：乙醇脫氫酶基因簇（ADH genes）、乙醛脫氫酶基因簇（ALDHgenes）和多巴胺受體2基因（DRD2）、γ—氨基丁酸受體α2基因（GABRA2）和毒蕈堿型乙酰膽堿受體M2（CHRM2）等。 周期性飲酒行為是酒依

2、賴發(fā)生所必需的，在高加索人群中我們發(fā)現(xiàn)飲酒行為有很高的遺傳率（h2=50％～60％）。本研究中鑒定飲酒行為表型與幾個(gè)重要候選基因NCAM1、酒精代謝酶系的相關(guān)性。研究樣本為904個(gè)不相關(guān)的歐裔美國(guó)高加索人。利用分離試劑盒（Gentra systems，Minneapolis，MN，USA），從人的血液中提取全其因組DNA。通過(guò)Affymetrix Mapping250k Nspl和Affymetrix Mapping250k Styl微

3、點(diǎn)陣，進(jìn)行SNP基因分型。通過(guò)HelixTree5.3.1（Golden Helix，Bozeman，MT，USA），對(duì)所有的數(shù)據(jù)使用等位基因、基因型和單體型關(guān)聯(lián)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 我們對(duì)位于染色體11q23.1處神經(jīng)中樞細(xì)胞粘附分子1基因（NCAM1）使用96個(gè)高密度SNPs標(biāo)記來(lái)進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究，滑動(dòng)窗口單體型關(guān)聯(lián)（5—SNP）分析表明，在男性群體中，位于內(nèi)含子5區(qū)域內(nèi)的rs1975259位點(diǎn)與飲酒行為顯著關(guān)聯(lián)（校正p=9.60

4、E—05）。NCAM1編碼的蛋白質(zhì)NCAM，參與神經(jīng)中樞的多種功能，與大腦中的多巴胺有關(guān)系。但由于在整個(gè)群體和女性群體中得到的結(jié)果并不顯著，所以，也不排除NCAM1與性別之間有很大關(guān)聯(lián)。 我們使用88個(gè)SNPs標(biāo)記對(duì)乙醇脫氫酶基因簇和356個(gè)SNPs標(biāo)記對(duì)乙醛脫氫酶基因簇進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究。通過(guò)單體型關(guān)聯(lián)分析，在整個(gè)群體中，位于染色體9p11.1上的ALDHIB1表現(xiàn)出了與飲酒行為的顯著性關(guān)聯(lián)結(jié)果（rs7856735，校正P=0.00

5、56； rs12352894，校正P=0.0074），在女性群體中得到相似結(jié)果（rs12352894，校正P=0.0079）?；蛐完P(guān)聯(lián)分析也證明，女性群體中位于ALDH1B1上游的rs2585668位點(diǎn)達(dá)到顯著性水平（校正P=0.0266）。而先前研究中，雖然ALDH1B1 arg90leu未被檢測(cè)出與酒依賴之間存在關(guān)聯(lián)，但ALDH1B169val變異與不飲酒和減少飲酒量有關(guān)。我們研究認(rèn)為ALDH1B1 ala69val、arg90l

6、eu等位基因多態(tài)性差異對(duì)飲酒相關(guān)行為沒(méi)有明顯地影響，但位于ALDH1B1基因的上游區(qū)域rs7856735、rs12352894和rs2585668位點(diǎn)與飲酒行為有顯著性關(guān)聯(lián)，這一關(guān)聯(lián)結(jié)果在先前的酒依賴遺傳學(xué)研究中從未被報(bào)道過(guò)。還有，ADH基因簇和ALDH脫氫酶基因簇中一些先前研究的熱點(diǎn)基因在本次研究中并沒(méi)得到重復(fù)。這很可能是SNPs標(biāo)記的密度還不夠，沒(méi)有覆蓋到先前的顯著性位點(diǎn)，例如：Affymetrix5.0 SNP芯片在ADH1B基因