精神疾病易感基因的遺傳學研究——NAPG、DLG4、CDH7基因與漢族人群精神疾病的關聯分析.pdf

1、精神疾病是一類典型的復雜疾病，在遺傳和環(huán)境因素共同影響下出現大腦功能紊亂，導致知、情、意、行等精神心理活動出現不同程度障礙的神經系統(tǒng)疾病。大量群體遺傳學研究表明，精神疾病具有明顯的遺傳傾向。本課題應用候選基因策略，選取了NAPG、DLG4和CDH7基因，采用病例-對照方法，分析了上述基因在中國漢族人群重性精神疾病中的遺傳風險。
　　NAPG基因位于染色體18p11位置，在中樞神經系統(tǒng)的神經傳遞過程中發(fā)揮重要作用。Weller等發(fā)現

2、NAPG基因的三個位點在歐洲人群中與雙相情感障礙關聯。為了驗證NAPG在中國人群是否與雙相情感障礙相關，我們采用499例雙相情感障礙病例和465例健康對照，選擇了五個SNPs進行關聯分析。結果表明，NAPG基因內的rs473938和rs2290279在等位基因頻率和基因型頻率均與雙相情感障礙關聯(rs473938:Pallele=0.0028;rs2290279:Pallele=0.0042)，進一步的單倍型分析也表明該基因與雙相情感障

3、礙顯著性相關（P=0.0038）。
　　近年來越來越多的數據表明，精神分裂癥和雙相情感障礙在遺傳易感性上存在交叉重疊，推測在遺傳學上可能共享風險易感基因。根據連鎖分析及大規(guī)模薈萃分析，發(fā)現雙相情感障礙和精神分裂癥都與18號染色體相關聯。NAPG基因正處于該位置，值得深入研究其與精神分裂癥的相關性。我們采用1034例精神分裂癥病例及1034例正常對照，進行了大樣本量的病例-對照關聯分析，選取之前報導過的陽性SNPs進行分析，雖然本研

4、究中的統(tǒng)計效力足以檢測出精神分裂癥患者和健康人群之間的頻率差異，但研究結果表明，NAPG基因并非中國漢族人群精神分裂癥和雙相情感障礙的共同風險因子。
　　谷氨酸受體中NMDAR介導的信號轉導與精神分裂癥的發(fā)生密切相關，而 DLG4被認為是形成 NMDAR信號復合體的核心，但有關DLG4基因與精神分裂癥的關聯研究卻很少，而且得出的結果也不一致。為了進一步驗證DLG4基因在中國漢族人群精神分裂癥患者中的重要性，我們采用893例精神分裂

5、癥患者和611例正常對照，對該基因與精神分裂癥進行關聯研究。結果顯示，在等位基因和基因型頻率上均未發(fā)現偏執(zhí)型精神分裂癥患者和正常人存在顯著差異。
　　GWAS研究發(fā)現，CDH7基因與歐洲人群雙相情感障礙關聯。重度抑郁癥和雙相情感障礙在連鎖分析、流行病學和分子遺傳學研究中都存在病因學重疊。我們開展了CDH7基因與中國漢族人群重度抑郁癥的關聯分析，選擇了10個SNPs，第一階段包括1045例重度抑郁癥患者和1520例健康對照，發(fā)現rs

6、1444067和rs12605720與重度抑郁癥關聯(rs1444067:Pallele=0.00571，OR=0.830；rs12605720:Pallele=0.00321，OR=1.245)。第二階段包括576例重度抑郁癥患者和576例正常健康對照，對上述研究進行驗證，結果重復了陽性結果(rs1444067:Pallele=0.00518;rs12605720:Pallele=0.0227)。通過兩批的關聯研究，我們認為CDH7基

7、因與重度抑郁癥在中國漢族人群中存在關聯。
　　總體而言，本研究選擇了多個候選基因，采用較大樣本量的病例-對照研究方法，對主要精神疾病易感基因進行了關聯研究。結果表明，NAPG基因與中國漢族人群雙相情感障礙相關，而非精神分裂癥的易感基因；同時排除了DLG4基因與中國漢族人群精神分裂癥的相關性；證實了CDH7基因與中國漢族人群重度抑郁癥存在關聯；驗證了同樣的遺傳因子可以為不同的精神疾病所共享，為揭示精神疾病的發(fā)病機理研究提供理論依據。