Luteolin通過抑制Akt的活化和促進(jìn)XIAP的降解敏化Fas-誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞凋亡.pdf

1、Fas屬于腫瘤壞死因子(TNF)受體家族,是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白,其與天然配體FasL或拮抗性抗Fas抗體結(jié)合可以活化caspases級(jí)聯(lián)反應(yīng),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。但是現(xiàn)在存在的問題是:①并不是所有有Fas表達(dá)的細(xì)胞都對(duì)Fas/FasL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感,細(xì)胞內(nèi)存在多種抗凋亡因子。②在體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給小鼠靜脈注射FasL對(duì)肝臟有很大的毒性,會(huì)引起嚴(yán)重的肝損傷,臨床前試驗(yàn)中只能用于局部的治療。因此尋找克服Fas-誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的抗性的機(jī)制并且降低F

2、asL的用量是迫不及待的事情。
　　 木犀草素是廣泛存在于蔬菜水果和藥用植物中的一種黃酮類物質(zhì)。木犀草素有兩個(gè)苯環(huán)和一個(gè)含有兩個(gè)氧原子的環(huán),含有不飽和的鍵,有兩個(gè)碳雙鍵,在第四位有個(gè)羧基。研究表明Luteolin有抗癌、抗氧化、抗炎及保護(hù)心臟等作用。Luteolin的抗癌作用是通過干擾腫瘤細(xì)胞代謝、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制激酶活化及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等多種方式實(shí)現(xiàn)的?，F(xiàn)在越來越多的研究開始關(guān)注Luteolin在腫瘤細(xì)胞凋亡中的敏化作用。

3、r>　　 Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶。Akt的活化需要雙重調(diào)控:①Akt需要轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜上去；②Akt的Thr308和Ser473需要磷酸化。Akt通過磷酸化調(diào)節(jié)其下游靶蛋白參與調(diào)控如抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖等。Akt磷酸化凋亡抑制蛋白XIAP的Ser87,抑制它的泛素化降解從而抑制細(xì)胞凋亡。
　　 在這篇文章中我們發(fā)現(xiàn)在HepG2細(xì)胞中Luteolin增強(qiáng)FasL引起的細(xì)胞凋亡。這種敏化作用是通過抑制Akt的活

4、化和促進(jìn)凋亡抑制蛋白(XIAP)的降解實(shí)現(xiàn)的。XIAP作為Akt的下游靶點(diǎn)可以保護(hù)細(xì)胞免于細(xì)胞的凋亡。我們的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高劑量的Luteolin可以直接下調(diào)Akt的蛋白水平,更有趣的是低劑量的Luteolin位點(diǎn)特異性的抑制Akt的Ser473位點(diǎn)的磷酸化而對(duì)Akt的整體水平?jīng)]有影響。聯(lián)用Luteolin和FasL處理細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)Luteolin可以抑制FasL引起的Akt的磷酸化,我們過表達(dá)野生型Akt后Luteolin和FasL誘導(dǎo)的細(xì)胞