HSP70通過調節(jié)TAK1抑制IL-1β誘導的NF-κB信號通路.pdf

1、熟休克蛋白70(Heat shock protein70,HSP70)是HSPs家族中最重要的一員,進化上高度保守,其結構主要由一個N端高度保守的ATPase功能域和一個C端區(qū)域組成,C端區(qū)域又可以分成一個保守的多肽結合功能域(polypeptide-binding domaim)和一個不保守的靠近C端的可變區(qū)功能域。HSP70是胞內廣泛存在的一個分子伴侶能夠維持細胞的完整性包括正常生長和生理病變。IL-1是一種促炎細胞因子,主要由LP

2、S刺激的單核/巨嗜細胞產(chǎn)生,在機體免疫反應和免疫缺陷性疾病如類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)中具有重要作用。TAK1作為MAPKKK參與IL-1β誘導的信號通路,并對下游MAPKs(JNK和p38)和NF-κB的激活是必需的。
　　 我們的研究發(fā)現(xiàn)并報道了HSP70在IL-1β激活的信號級聯(lián)中的新的調控作用。我們發(fā)現(xiàn)HSP70能夠顯著下調TAK1的穩(wěn)定性進而抑制了IL-1β誘導的TAK1-NF-κB

3、通路的激活,從而導致炎癥相關蛋白COX-2和iNOS表達的減少,但是對TAK1-MAPKs信號通路沒有影響。利用RNA干擾手段下調外轉的HSP70的蛋白水平后,我們也得到了相同的結果。此外,Hell細胞在42℃熱激30min后再在37℃培養(yǎng)不同的時間我們發(fā)現(xiàn)HSP70有顯著的誘導表達變化,隨著HSP70表達的增多HSP90與TAK1的結合逐漸減少,當HSP70的表達減少時HSP90與TAK1的結合又逐漸增多。同時我們發(fā)現(xiàn)HSP70對TA

4、K1蛋白的降解是通過蛋白酶體途徑。這些結果表明HSP70通過影響HSP90與TAK1發(fā)生蛋白間相互作用來調節(jié)IL-1β激活的NF-κB信號轉導通路,而不影響TAK1-MAPKs信號通路。
　　 綜上所述,本研究我們首次揭示了HSP70通過調節(jié)YAK1蛋白的穩(wěn)定性參與IL-1β激活的TAK1-NF-κB信號級聯(lián);提出了HSP70在胞內調節(jié)NF-κB通路的新的作用機制。這些結果對于深入研究HSP70在炎癥相關信號通路中的調節(jié)作用具有