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文檔簡介
1、纈沙坦(Valsartan, VST)是一種廣泛應用于臨床的抗高血壓藥物,通過選擇性的拮抗1型血管緊張素Ⅱ受體(AT1)達到降壓功效。由于AT1受體的結構尚未得到解析,因此VST雖然療效確切,但是藥物與受體的相互作用機制尚不清楚。目前普遍認為,沙坦類藥物首先滲入細胞膜繼而與膜內的AT1受體結合。在此過程中實際上包含了藥物,生物膜,受體三個對象間復雜的相互作用。核磁共振的方法(Nuclear Magnetic Resonance, NMR
2、)能夠在原子分子水平上得到分子間相互作用的多種信息,因此本論文中我們以VST為探針,運用NMR方法研究了藥物與膠束類膜體系的相互作用,并且對受體蛋白AT1跨膜區(qū)多肽的樣品制備以及膠束中液體NMR結構的解析進行了初步的探索。
研究藥物與膜的相互作用是深入探索沙坦類藥物拮抗機制的第一步。我們利用多種表面活性劑形成的膠束體系模擬生物膜環(huán)境,綜合運用NMR和分子動力學模擬的方法,研究了VST在到達靶蛋白之前在膜上的滲透過程。我們觀察到
3、在DPC膠束中,VST存在兩種構象(反式和順式)NMR時間尺度上的快交換現象。VST質子化學位移,弛豫時間,自擴散系數的變化反映出兩種構象都與DPC存在較強的相互作用。從分子動力學模擬以及NOESY譜圖中揭示的結合態(tài)VST的空間結構顯示,VST與DPC的疏水長鏈以及帶正電荷的膽堿頭都存在相互作用,使得VST定位在富含帶電荷親水頭的膠束上層區(qū)域。另外,在DPC膠束中,VST兩種構象反式:順式的濃度比為0.94,這一結果與理論計算顯示的順式
4、相比于反式VST具有較低的DPC結合自由能相符,反映了兩者與DPC相似的親和能力。在此基礎上,我們比較了CTAB、Tween-20、SDS膠束中VST兩種構象的比例(反式:順式),并按照該比例的大小將表面活性劑進行排序,即DPC,CTAB 5、將有助于深入理解沙坦類藥物在生物膜環(huán)境中的傳輸機制并為降壓藥物的設計提供新的思路。 6、合蛋白。結果表明,MBP標簽對跨膜多肽的溶解性有明顯改善,并且選擇合適的跨膜區(qū)長度對多肽的表達影響重大。我們根據氨基酸的親疏水性質,設計并固相合成了第三跨膜區(qū)(AT1TM3)多肽,采集并歸屬了AT1TM3在DPC膠束中的同核二維NMR譜圖。結果顯示,DPC中AT1TM3多肽NMR信號僅有Leu19-Lys29片段可以分辨,且該片段沒有形成為穩(wěn)定的二級結構。由此說明,多跨膜區(qū)的獨立折疊模型可能不是普適性的,而且如何選擇合適的表面活性劑仍是
AT1受體屬于GPCR家族,是七次跨膜蛋白,分子量大難以表達,結構迄今無法得到解析。我們通過原核表達和化學合成等手段對AT1受體的活性片段進行了研究,取得一些探索性結果。根據跨膜蛋白的各片段可以單獨形成穩(wěn)定結構的理論模型,我們將直接參與相互作用的第五跨膜區(qū)(AT1TM5)多肽作為獨立的結構單元,對其進行原核表達及純化,獲得了高純度、大量表達的融
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