多索茶堿注射液制備工藝與質(zhì)量研究.pdf

1、多索茶堿(doxyfylline)是茶堿(theophylline)的衍生物，是一類(lèi)新型的甲基黃嘌呤類(lèi)抗支氣管痙攣藥，并且沒(méi)有其它甲基黃嘌呤類(lèi)對(duì)胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)以及心腎等的毒副作用[1]。臨床上主要用于治療支氣管哮喘、喘息型慢性支氣管炎及其它支氣管痙攣引起的呼吸困難等，是治療急、慢性阻塞性氣道疾病的常用藥物。國(guó)內(nèi)1992年已經(jīng)開(kāi)始研究并進(jìn)行了工藝改進(jìn)[2]，現(xiàn)已開(kāi)發(fā)出糖漿劑、片劑、針劑、輸液劑、原料等多種劑型，與傳統(tǒng)藥物茶堿、氨茶堿相比

2、，療效更好，毒性更低，值得臨床推廣使用。本課題以多索茶堿針劑為研究對(duì)象，對(duì)其制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性以及生物安全性進(jìn)行了研究，為評(píng)價(jià)新研制多索茶堿針劑與已上市的多索茶堿針劑質(zhì)量一致性提供依據(jù)，以便進(jìn)行該產(chǎn)品的仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)。本論文主要包括以下幾個(gè)方面:
　　1、多索茶堿制備工藝研究:
　　從原料藥篩選、處方篩選、pH值對(duì)多索茶堿溶解情況的影響、活性炭用量篩選、過(guò)濾材料的相容性試驗(yàn)以及滅菌工藝研究等方面進(jìn)行制備工藝研究，最終

3、確定原料藥由寧波天衡制藥有限公司提供;處方組成為（多索茶堿，氯化鈉，氫氧化鈉）;pH值范圍(4.5～6.5);活性炭用量為0.1％，0.22μm微孔濾膜過(guò)濾;滅菌條件(121℃，15min)。根據(jù)處方與工藝研究結(jié)果制備三批中試樣品，經(jīng)檢驗(yàn)，有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定等質(zhì)量考察指標(biāo)均符合要求，且與已上市的產(chǎn)品各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)一致。表明處方設(shè)計(jì)合理，制備工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量可控，能基本保證與已上市的產(chǎn)品質(zhì)量一致性。
　　2、多索茶堿質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究:<

4、br>　　在全面的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，制定了科學(xué)合理操作方便的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定等項(xiàng)目。用高效液相色譜法測(cè)定含量，結(jié)果表明該方法線性關(guān)系良好（Y=20944X-17994，r=0.9997），回收率(100.3％)合格，進(jìn)樣精密度(RSD=0.13％)、穩(wěn)定性(RSD=0.23％)、中間精密度(RSD=0.31％)，和含量重現(xiàn)性(RSD=0.50％)均較好;用高效液相色譜法測(cè)定有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果表明該方法專(zhuān)屬性好。

5、　　3、多索茶堿穩(wěn)定性考察
　　在科學(xué)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)藥典附錄的要求，對(duì)樣品模擬上市包裝后進(jìn)行了穩(wěn)定性考察，加速試驗(yàn)(40℃±2℃，RH75％±5％)考察6個(gè)月，其性狀、pH值、溶液的澄清度與顏色及可見(jiàn)異物等項(xiàng)目均未見(jiàn)明顯變化，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求;有關(guān)物質(zhì)略有增加，含量略有下降，但仍在規(guī)定范圍內(nèi)，說(shuō)明本品在加速條件下放置6個(gè)月質(zhì)量較穩(wěn)定;進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)(25℃±2℃，RH60％±10％)12個(gè)月后，試驗(yàn)結(jié)果顯示各項(xiàng)考察指標(biāo)

6、在上述試驗(yàn)過(guò)程中均未發(fā)生明顯變化，證明該制劑穩(wěn)定性良好，本品的制備工藝研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究合理、可行。
　　4、多索茶堿安全性試驗(yàn)[3]
　　根據(jù)《化學(xué)藥物刺激性、過(guò)敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，將多索茶堿以6mg/ml的濃度進(jìn)行血管刺激性試驗(yàn)，與滅菌注射用水對(duì)照比較，對(duì)家兔耳緣靜脈及周?chē)M織無(wú)刺激性;以0.5ml(含多索茶堿4.5mg)/只的劑量給豚鼠腹腔注射給藥，豚鼠在注射后行動(dòng)自如，未見(jiàn)出現(xiàn)過(guò)敏現(xiàn)象;以多索茶堿注