孤獨癥易感基因neuroligin在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的作用機制研究.pdf

1、T h e M e c h a n i s m R e s e a r c h o f A u t i s mS u s c e p t i b l eG e n e n e u r o l i g i n i na n s c r i p t i o n a l R e g u l a t i o nA D i s s e r t a t i o nS u b m i t t e d t oS o u t h e a s t U n

2、i v e r s i t yF o r t h e A c a d e m i c D e g r e eo f M a s t e r o f S c i e n c eB YS iL i uS u p e r v i s e db yP r o f ．M i n g F a n gI n s t i t u t eo f L i f eS c i e n c eS o u t h e a s t U n i v e r s i t

3、 y心E 2 0 1 4中文摘要中文摘要論文題目：孤獨癥易感基因n e u r o l i g i n 在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的作用機制研究研究生姓名：劉思導(dǎo)師姓名：方明( 教授)學校名稱：東南大學孤獨癥( a u t i s m ) ，又稱自閉癥或孤獨性障礙( a u t i s t i cd i s o r d e r ) ，是兒童精神發(fā)育障礙的代表性疾病之一。孤獨癥患者主要表現(xiàn)為社交障礙和獨立生活能力的喪失，造成極重的家庭和社會負擔。近年來

4、，孤獨癥的發(fā)病率持續(xù)上升，受關(guān)注程度日益增高，但孤獨癥確切的發(fā)病機制至今仍不清楚。孤獨癥呈現(xiàn)明顯的遺傳傾向，同時，得益于現(xiàn)代測序技術(shù)的飛速進步，近年來尋找孤獨癥關(guān)聯(lián)基因成為研究該疾病機制的熱點。隨著越來越多新的相關(guān)基因得到鑒定，產(chǎn)生了一些新的病因假說，比較突出的有基因網(wǎng)絡(luò)假說，可以較好地解釋為什么功能多樣的基因突變會造成臨床上相對一致的孤獨癥表型。對孤獨癥患者的腦尸檢樣本深度序列分析則表明基因轉(zhuǎn)錄的異?？赡苁枪陋毎Y潛在發(fā)病機制之一。n

5、e u r o l i g i n ／n e u r e x i n ( n l ／n r x ) ，其編碼一對異源性突觸粘附分子，是研究最多的孤獨癥易感基因之一，它們主要在神經(jīng)發(fā)育過程中的突觸分化和突觸可塑性等過程發(fā)揮作用，并且它們的點突變或者拷貝數(shù)變異與孤獨癥的發(fā)生有著緊密的關(guān)系，但不清楚其中的分子機制。最近的研究表明，N e u r o l i g i n 在細胞膜上受到蛋白酶的切割，雖然目前并不清楚這種切割的生物學意義，但由此產(chǎn)

6、生的胞內(nèi)片段有可能進入細胞核并直接調(diào)控基因表達。本文正是基于“N e u r o l i g i n 直接具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能”這一假說開展研究。我們以果蠅為模式生物，并以n e u r o l i g i n ／n e u r e x i n 為例闡述孤獨癥關(guān)聯(lián)基因?qū)D(zhuǎn)錄調(diào)控的影響，從而為孤獨癥發(fā)生的分子機制提供新的線索。以下是本論文中的主要結(jié)果：1 ．果蠅n e u r o l i g i n ／n e u r e x i n 對全基因