喹唑啉類化合物庫的固相合成、生物活性篩選及釤試劑在有機合成中的應用.pdf

1、喹唑啉類衍生物是一類重要的具有生理活性的雜環(huán)化合物。已有研究表明，喹唑啉類衍生物的生理活性主要有：抗痙攣，鎮(zhèn)靜、抗高血壓，舒張血管，消炎抗茵，抗腫瘤，作為磷酸二酯酶抑制劑和纖維蛋白原受體拮抗劑等． 組合化學產(chǎn)生于上世紀80年代，是一種全新的合成策略和理念。它的主要優(yōu)點是合成效率較高，能夠在較短時間內得到大量具有分子多樣性的化合物，并且能夠與高通量篩選相結合，因此迅速成為藥物化學的研究熱點。它的出現(xiàn)大大加快了現(xiàn)代新藥發(fā)現(xiàn)的過程，在

2、藥物先導化合物的發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮著重要作用． 本文采用組合中最為常用的固相合成的方法，以醛基樹脂為固相載體，以4-氯-6-硝基-7-氟喹唑啉為合成模板，首先合成了樹脂負載化合物4-芳胺-6-硝基-7-氟喹唑啉中間體；然后以該固相負載中間體為起點，歷經(jīng)各種化學反應和合成砌塊的修飾，構建具有分子多樣性的各種4.芳胺基喹唑啉類雜環(huán)衍生物．在化合物的合成方面，本文采用組合化學中常用的平行合成法，合成了75個結構全新的4-芳胺基喹唑啉類衍生物用

3、于抗癌藥物的活性篩選；同時運用混分合成策略，合成了一個含有三個變化位點，總計1080個成員的2,3-二取代-8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉類衍生物庫，用于EGFR酪氨酸激酶抑制劑的篩選。另外，本文利用溶液合成的方法，合成10個6，7-二甲氧基4.芳胺基喹唑啉衍生物，用于：EGFR酪氨酸激酶抑制荊的篩選．對上述合成的單個喹唑啉化合物的藥理篩選后發(fā)現(xiàn)一個系列的化合物對A549細胞株有明顯抑制作用，其中九個化合物具有較強的細胞毒活

4、性；另外還發(fā)現(xiàn)三個對所選六株癌細胞均有較強活性的化合物，其中一個化合物對絕大多數(shù)所選癌細胞株的細胞毒活性均要超過剛上市的抗肺癌新藥IRESSA，目前該化合物已被用于進一步的藥理學研究。 自從上世紀80年代法國化學家Kagan首次將二碘化釤引入有機合成以來，釤試劑在有機合成中的應用得以迅速發(fā)展。金屬釤試劑價格相對便宜，比二碘化釤更易于保存和處理，而且能夠介導諸多有機反應，因此被廣為研究．本文研究了金屬釤催化下的D．甲基酮酸酯的芳酰