基于分子模擬的激發(fā)態(tài)二氫鍵性質(zhì)及藥物設(shè)計.pdf

1、計算分子模擬是理論基礎(chǔ)科學(xué)與計算方法相結(jié)合的產(chǎn)物，是涉及現(xiàn)代科學(xué)最廣的一門新興交叉學(xué)科。計算分子模擬能夠模擬和仿真分子的微觀運動行為，可以為小至單個化學(xué)分子大至材料體系或復(fù)雜生物體系的研究提供許多實驗無法獲得的信息。本論文采用多種計算化學(xué)和計算生物學(xué)方法研究化學(xué)復(fù)合物中二氫鍵的激發(fā)態(tài)性質(zhì)以及生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系。在量子化學(xué)和生物大分子模擬的研究基礎(chǔ)上，發(fā)展了基于HWZ打分函數(shù)的全新虛擬篩選方法SABRE(@)。
　　論文的

2、內(nèi)容如下:
　　首先介紹計算分子模擬的背景以及在化學(xué)小分子體系和生物大分子體系研究中的意義，介紹了計算化學(xué)和計算生物學(xué)的理論方法和常用軟件。
　　其次，采用密度泛函理論和含時密度泛函理論從幾何結(jié)構(gòu)、光譜學(xué)性質(zhì)、低占據(jù)激發(fā)態(tài)軌道電子躍遷、前線軌道等方面分別研究以苯酚和2-吡啶酮作為質(zhì)子供體的分子間氫鍵和二氫鍵的激發(fā)態(tài)動力學(xué)性質(zhì)。所有復(fù)合物的激發(fā)態(tài)躍遷都是發(fā)生在苯酚或2-吡啶酮上的定域躍遷。2-吡啶酮分子在激發(fā)態(tài)發(fā)生電荷重新分布

3、，羰基氧原子的電荷密度下降，導(dǎo)致其接受氫質(zhì)子的能力下降。苯酚參與的分子間氫鍵O-H…O和分子間二氫鍵O-H…H-Si、O-H…H-Ge在激發(fā)態(tài)的作用明顯增強(qiáng)，而2-吡啶酮參與的分子間氫鍵C-O…H-C和分子間二氫鍵N-H…H-Si、N-H…H-Ge、N-H…H-B在激發(fā)態(tài)的作用強(qiáng)度明顯削弱。對共存的分子間氫鍵和分子間二氫鍵進(jìn)行深入探究，提出了共存的分子間氫鍵和分子間二氫鍵在基態(tài)互利共存、在激發(fā)態(tài)相互競爭的相互作用關(guān)系。
　　接下來

4、，采用分子動力學(xué)模擬、分子靜電勢分析和簡正模分析等方法研究癌癥疫苗佐劑Leishmania抗原eIF-4A(LmeIF)的結(jié)構(gòu)、抗原表位和振動模式。計算模擬結(jié)果顯示，LmeIF蛋白具有伸展和收縮兩種相互轉(zhuǎn)換的構(gòu)象，鉸鏈連接區(qū)域和C端域相互協(xié)調(diào)運動且波動較大，位于N端域的抗原表位受該波動影響較大。在伸展構(gòu)象，抗原表位殘基可以獲得更多表面可接觸區(qū)域，此時LmeIF蛋白表現(xiàn)出較高的佐劑活性。為了發(fā)展活性更高且無毒副作用的新型癌癥疫苗佐劑，采用

5、序列搜尋和同源模建方法得到了LmeIF蛋白的同源蛋白Listeria ivanovii(LI)解旋酶的三維結(jié)構(gòu)。通過表面靜電勢分析和序列比對我們發(fā)現(xiàn)LI-解旋酶具有與LmeIF蛋白相似的折疊結(jié)構(gòu)，兩者抗原表位的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和帶電基團(tuán)的定域解離也相當(dāng)一致。綜合最近的實驗報道可以推斷:LI-解旋酶具有相似的佐劑效應(yīng)，可以用作免疫療法中的疫苗佐劑。
　　最后，基于量子化學(xué)和生物大分子模擬的研究背景，提出了HWZ打分函數(shù)，發(fā)展了基于HWZ打分

6、函數(shù)的全新基于配體的虛擬篩選方法SABRE(@)。SABRE(@)既可以用于單模板進(jìn)行虛擬篩選，也可以使用加權(quán)形狀-密度方法進(jìn)行多模板虛擬篩選。使用Database of Useful Decoys中的40個靶標(biāo)對這兩種方法進(jìn)行測試，并從ROC曲線面積、富集因子和命中率等方面對測試結(jié)果進(jìn)行分析和評估。多模板SABRE(@)方法充分考慮了活性分子的化學(xué)信息，因此對模板分子具有較低的選擇性和敏感性，其篩選結(jié)果的準(zhǔn)確性總體高于單模板SABRE