蒿甲醚透皮給藥系統(tǒng)的研制與評價(jià).pdf

1、蒿甲醚(artemether，ARM)為新一代抗瘧藥青蒿素的衍生物,具有比青蒿素更強(qiáng)的抗瘧活性，ARM的分子量298.4，熔點(diǎn)86～90℃，難溶于水, 易溶于乙醇、乙酸乙酯、植物油中，油水分配系數(shù)3.426；ARM代謝快, 作用時(shí)間短, 生物利用度低,臨床上服用劑量大,療程長，且復(fù)燃率高。因此，將ARM制備成經(jīng)皮給藥制劑不僅可以避免首過效應(yīng)，降低毒副作用，而且可以減少給藥劑量，降低峰濃度，同時(shí)給藥次數(shù)也較口服或注射降低，患者用藥的順應(yīng)性

2、提高。本文在詳細(xì)研究ARM的基本透皮性能的基礎(chǔ)上，研制了粘膠型的ARM透皮貼劑，并對其進(jìn)行了體內(nèi)外評價(jià)。
　　 在處方前研究中，測定藥物的溶解度、油水分配系數(shù)；以透皮速率為主要指標(biāo)，分別考察了30％的丙二醇水溶液、30％的PEG-400水溶液、30％的乙醇水溶液為接收液時(shí)對ARM經(jīng)皮滲透的影響，最終選擇30％的乙醇水為接收液；通過比較ARM通過去角質(zhì)鼠皮與全皮中透皮速率，初步認(rèn)為ARM的經(jīng)皮滲透行為受角質(zhì)層及藥物從角質(zhì)向活性表皮

3、分配的雙重影響。
　　 在處方前研究的基礎(chǔ)上，選擇國民淀粉丙烯酸酯為壓敏膠，考察不同型號壓敏膠對貼劑黏性、透皮速率、時(shí)滯的影響，結(jié)果表明，ARM在不同壓敏膠中的透皮速率有顯著性差異（P＜0.01）,最終選擇DURO-TAK 87-2677為ARM透皮貼劑的壓敏膠；對不同濃度的幾種常用促進(jìn)劑“氮酮（Azone）、N－甲基－2－吡咯烷酮(NMP) 、丙二醇(PG) 、油酸(OA)”進(jìn)行篩選，在此基礎(chǔ)上，選擇對ARM有顯著促進(jìn)作用的促

4、進(jìn)劑進(jìn)行組合考察，結(jié)果“1％Azone+3％PG”對ARM有極顯著性影響（P＜0.001），其增滲倍數(shù)為不加促進(jìn)劑的3.583倍；然后分別對濃度、涂布厚度、背襯進(jìn)行選擇，最終確定ARM經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中藥物濃度為15％（W/W），涂布厚度為0.5mm，背襯為透氣不透水的無紡布。在確定制劑處方的基礎(chǔ)上，為確定ARM貼劑產(chǎn)生臨床上使瘧原蟲轉(zhuǎn)陰并不復(fù)燃的效果所需的給藥面積，以人腹部皮膚作為離體經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)的皮膚模型進(jìn)行透皮實(shí)驗(yàn)，結(jié)果ARM透過人皮

5、的速率為10.731μg/h*cm2，結(jié)合“PD-PK”實(shí)驗(yàn)，最終確定ARM貼劑的面積60cm2。
　　 采用Peters4給藥法，比較ARM口服及經(jīng)皮給藥對瘧原蟲的殺滅作用，并在停止給藥后的30天內(nèi)，觀察復(fù)燃情況，結(jié)果ARM口服的轉(zhuǎn)陰劑量為75mg/kg*d，連續(xù)4d，抗復(fù)燃劑量為190.2mg/*d, 連續(xù)4d；ARM貼劑的轉(zhuǎn)陰劑量為37.5mg/kg，抗復(fù)燃劑量為75mg/kg。結(jié)果表明，ARM貼劑可以經(jīng)皮膚給藥而起到抗瘧

6、原蟲作用，給藥劑量大大降低，給藥次數(shù)明顯減少，患者使用的順應(yīng)性提高。
　　 為了與藥效動(dòng)物一致，本文藥動(dòng)選用小鼠為動(dòng)物模型，以HPLC-MS-MS為檢測手段，采用完全隨機(jī)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行ARM口服給藥及透皮給藥的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究，用非隔室模型計(jì)算體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。單次口服給藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為：t1/2=(1.104±0.322)hTmax=(0.183±0.091)h、Cmax=(466.363±262.829) ng/ml、AUC0-t=(

7、537.076±145.518)ng*h/ml、MRT=(1.73±0.135)h；相同劑量的蒿甲醚貼劑藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1/2=(16.451±7.281)h、Tmax=24h、Cmax=(16.420±1.961)ng/ml，AUC0-t=(707.576±117.419)ng*h/ml、MRT=(43.040±4.21)h。結(jié)果表明，ARM貼劑具有明顯的緩釋特征，與口服相比，Cmax降低，體內(nèi)滯留時(shí)間MRT明顯延長。
　　 實(shí)驗(yàn)

8、證明，經(jīng)皮給藥是蒿甲醚比較理想的給藥方式。本文首次對蒿甲醚貼劑的制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，為新藥申報(bào)奠定了基礎(chǔ)；同時(shí)，蒿甲醚貼劑治療劑量下的小鼠血藥濃度水平和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，國內(nèi)外未見文獻(xiàn)報(bào)道；蒿甲醚經(jīng)皮給藥后，復(fù)燃率大大減低，為克服該類藥物口服時(shí)復(fù)燃率高的缺點(diǎn)做了探索性研究，為該類藥物在臨床上的廣泛運(yùn)用，開辟又一途徑；蒿甲醚日用劑量大，蒿甲醚貼劑的制備，為該類藥物的研制提供了共性技術(shù)。同時(shí)，根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算蒿甲醚貼劑達(dá)到有效血