他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位

1、2010年ESC報(bào)告：歐洲數(shù)國經(jīng)驗(yàn)：心血管病可防可控！,CHD死亡率 (<65歲男性, 1980-2006),瑞典數(shù)據(jù)：CHD死亡率下降，膽固醇管理貢獻(xiàn)巨大,危險(xiǎn)因素控制不佳 糖尿病 +5% 肥胖 +2%危險(xiǎn)因素控制 膽固醇

2、 -40% 吸煙 -9% 血壓 -7%治療 AMI -6% 二級(jí)預(yù)防 -9% 心衰

3、 -7% 心絞痛 -4% 高血壓 -4%,2002年與1986年預(yù)期相比, CHD死亡人數(shù)減少13,180人,經(jīng)典的調(diào)脂治療,按結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類他汀類貝特類煙酸類膽固醇吸收抑制劑其它,4,他汀之父：遠(yuǎn)藤 章,一九七三年由三共制藥首先研發(fā)了HMG-CoA抑制劑－他汀,,

4、“他汀之于心血管疾病的意義堪比青霉素之于感染性疾病?？v觀心血管藥物研發(fā)進(jìn)展，他汀即使不是最重要的，也無疑是最重要的之一”。 以上是澳大利亞著名心血管專家Leon Simons教授對(duì)他汀的贊譽(yù)，從他汀一系列大規(guī)模臨床試驗(yàn)以及流行病學(xué)研究等證據(jù)看，他汀堪當(dāng)此譽(yù),他汀類藥物開創(chuàng)了調(diào)脂治療的新紀(jì)元,他汀類藥物簡(jiǎn)介,本類藥物發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)70年代。首先問世的為從青桔酶發(fā)酵液中提取美伐他?。∕evastatin），三共研究所在此基礎(chǔ)上開發(fā)出

5、普伐他?。腊贅锋?zhèn)）他汀類是一類具有共同藥理作用，即對(duì)3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶具有抑制作用，故本品具有抑制體內(nèi)膽固醇生物合成，達(dá)到對(duì)高膽固醇血癥治療,牦兒牛基牦兒?；鞍?他汀的作用機(jī)制,乙酰CoA,,,HMG-CoA,HMG -CoA 還原酶,,,甲羥戊酸,異戊烯基-PP,異戊烯基腺嘌呤tRNA,,,牦兒?；?PP,牦兒?；髢号；沽姿幔℅GPP）,,法尼基-PP,角鯊烯,,,,,,膽固醇,法尼基化蛋白

6、血紅素 A長醇輔酶Q,他汀,,,,,,,,他汀類藥物品種表,他汀類藥物結(jié)構(gòu)（1）,氟伐他汀,,他汀類藥物作用基團(tuán),HO,HO,,獨(dú)特的羥基結(jié)構(gòu),普伐他汀（美百樂鎮(zhèn)）,辛伐他汀,HO,,,HO,HO,OH,O,OH,,,,,他汀類藥物結(jié)構(gòu)（2）,西立伐他汀,,,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,,,匹伐他汀,他汀類的三大世界性不良事件,拜斯亭事件瑞舒伐他汀評(píng)審事件辛伐他汀藥物相互作用事件,簡(jiǎn)述拜斯亭事件,由于美國臨床實(shí)踐中有 50 余例

7、服用拜斯亭者出現(xiàn)橫紋肌溶解導(dǎo)致死亡報(bào)告，導(dǎo)致人們對(duì)他汀類藥物相互作用重視事實(shí)上所有他汀類藥物單用或與可產(chǎn)生相互作用藥物合用均可出現(xiàn)上述可導(dǎo)致死亡的橫紋肌溶解綜合癥西伐他汀劑量增大，從 0.4mg/片增至 0.8mg/片與貝特類藥物廣泛聯(lián)合使用,瑞舒伐他汀上市風(fēng)波瑞舒伐他汀首次遞交FDA 時(shí): ( 2001年6月),2 個(gè)安全性問題:80mg 劑量中 6/1365 (0.4% 發(fā)生率) 有橫紋肌溶解癥尿檢異常 (蛋白尿和血尿)

8、最高的出現(xiàn)在80 mg 組80mg 組中 2 例腎衰,1 例腎功能不全. 1 例腎功能不全患者在使用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀后癥狀再次出現(xiàn)2 例腎衰病人有很多其他合并癥FDA 決議:80 mg 不可以推向市場(chǎng)需要 AZ 提供更多在推薦劑量?jī)?nèi)有關(guān)肌病的安全性資料 (10, 20, 40 mg)需要 AZ 提供額外對(duì)腎功能影響的研究以確定是否真有“毒性” 要求 AZ 為肌病高風(fēng)險(xiǎn)病人生產(chǎn)5-mg 劑量,瑞舒伐他汀上市風(fēng)波瑞

9、舒伐他汀二次遞交FDA 時(shí): (2003年2月),與內(nèi)分泌和代謝藥物顧問委員會(huì)開會(huì) (July 9, 2003) 邀請(qǐng)一名心血管-腎臟顧問委員會(huì)的腎病專家參會(huì).顧問委員會(huì)一致(9 to 0)同意批準(zhǔn)瑞舒伐他汀(可定) (August 12, 2003)委員會(huì)一致認(rèn)為 AZ 已經(jīng)提供足夠證據(jù)表明瑞舒伐他汀的每降低一個(gè)LDL單位的肌毒性與其他他汀類似,辛伐他汀的相互作用后果,美國警告辛伐他汀與胺碘酮合用增加橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)**:20

10、08年8月8日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了關(guān)于辛伐他?。òê练ニ〉膹?fù)方藥）與胺碘酮合用的安全性公告。公告稱，辛伐他汀與胺碘酮合用時(shí)有導(dǎo)致罕見的橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，并可引起腎衰竭或死亡。這種風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生幾率與劑量相關(guān)，當(dāng)辛伐他汀日劑量超過20mg時(shí)這種風(fēng)險(xiǎn)將增加。　　辛伐他汀的處方信息曾于2002年更新，警告當(dāng)與胺碘酮并用的辛伐他汀日劑量大于20mg時(shí)出現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)——橫紋肌溶解癥。盡管辛伐他汀的處方信息中增加了這項(xiàng)警告，

11、FDA仍持續(xù)收到患者合用胺碘酮和辛伐他?。ㄓ绕涫切练ニ〉娜談┝砍^20mg時(shí)）出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報(bào)告?！　o論是否與胺碘酮合用，所有的他汀類藥物都有發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)。但與其他他汀類藥物相比，辛伐他汀與胺碘酮合并使用時(shí)發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)更大。,*For Immediate Release:  March 19, 2010Media Inquiries:  Elaine Gansz Bobo, 301

12、-796-7567; elaine.bobo@fda.hhs.govConsumer Inquiries:  888-INFO-FDA,**FDA Drug Safety Communication: Ongoing safety review of high-dose Zocor (simvastatin) and increased risk of muscle injury,他汀類劑量/療效/毒性相互關(guān)系,要恢復(fù)平衡，

13、劑量是關(guān)鍵要恢復(fù)平衡，藥物特性的了解是關(guān)鍵，包括脂溶性與水溶性、體內(nèi)消除途徑與方式,,治療反應(yīng),Davidson MH Am J Cardiol 2002;90:50K-60K,,現(xiàn)在臨床應(yīng)用他汀類藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)介紹他汀類藥物生物利用度比較,他汀類藥物體內(nèi)處置比較（1）,他汀類藥物體內(nèi)處置比較（2）,臨床應(yīng)用他汀類藥物劑量降脂療效相互關(guān)系,* 所估計(jì)的LDL-C降低幅度是基于美國FDA批準(zhǔn)的各產(chǎn)品的產(chǎn)品說明書? 這些藥物可用到最大

14、劑量80mg。在標(biāo)準(zhǔn)劑量之上，劑量加倍可再降低LDL-C 6%? 對(duì)于瑞蘇伐他汀，最大劑量為40毫克；5毫克的療效是在FDA報(bào)告的10毫克療效基礎(chǔ)上減去6%估計(jì)的,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,正確選擇他汀類藥物標(biāo)準(zhǔn),脂溶性、水溶性及組織選擇性體內(nèi)的代謝方式與消除過程潛在的藥物相互作用引起的概率與頻度從他汀類藥物三大事件，以及現(xiàn)臨床應(yīng)用他汀類特點(diǎn)與安全性，美百樂

15、鎮(zhèn)應(yīng)是各種人群、各年齡人群基本用藥，將美百樂鎮(zhèn)特點(diǎn)療效、安全性介紹于后,普伐他汀親水性高,相對(duì)親脂性 *,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,瑞舒伐他汀,西立伐他汀,辛伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,普伐他汀,* log D at pH 7.4,Buckett et al., (2000); McTaggart et al., (2001),肝外擴(kuò)散分布少,肝內(nèi)CYP代謝少,HO,,HO,HO,OH,O,OH,,,,,,普伐他汀藥

16、效基團(tuán),,親水的羥基,親水性增強(qiáng)帶來體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)方式變化,跨膜：?jiǎn)渭償U(kuò)散 （脂溶擴(kuò)散）? 載體轉(zhuǎn)運(yùn)分布：選擇性低 ? 選擇分布到富含載體的肝組織消除：微粒體CYP3A4酶代謝 ? 原型外排,美百樂鎮(zhèn),ML-236B,靜注C14標(biāo)記美百樂鎮(zhèn)®及 ML-236B 后大鼠全身放射顯影照片,Arai M et al：Annu Rep Sankyo Res Lab 40：1，1988,美百樂鎮(zhèn)®在肝臟高度選擇性分布,脂

17、溶性,水溶性,脂　溶　性,水　溶　性,其他細(xì)胞,肝細(xì)胞,脂溶性他汀類,美百樂鎮(zhèn),轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,細(xì)胞內(nèi),脂質(zhì)層,細(xì)胞內(nèi),細(xì)胞內(nèi),細(xì)胞內(nèi),脂質(zhì)層,脂質(zhì)層,,參考：渡部 由香等：Prog. Med. 18(5) : 939, 1998,脂質(zhì)層,美百樂鎮(zhèn)®選擇性進(jìn)入肝細(xì)胞,100806040200,（%）,島田 葉子、古賀 貞一郎：Prog. Med. 11(9) : 2377, 1991,美百樂鎮(zhèn)® 、辛伐他汀對(duì)小鼠

18、不同組織膽固醇合成的抑制作用,美百樂鎮(zhèn)®選擇性抑制肝細(xì)胞膽固醇合成,關(guān)注藥物相互作用—FDA 藥物相互作用研究指導(dǎo)原則,藥物之間的相互作用已越來越受到重視, 成為評(píng)價(jià)藥物安全性的重要方面2006年，F(xiàn)DA指出新藥與其他藥物的相互作用應(yīng)作為安全性和有效性評(píng)估的一部分親脂性他汀藥物主要通過CYP450代謝,,CYP450 3A4,,,,,,,阿托伐他汀西立伐他汀洛伐他汀辛伐他汀,酮康唑紅霉素 地爾硫 伊曲康

19、唑其他,,他汀類藥物的血漿水平,,橫紋肌溶解可能,,親脂性他汀類與藥物間相互作用,通過P450代謝藥物相互作用結(jié)果: 他汀類藥物血漿濃度升高,涉及同時(shí)有CYP450 3A4分解的他汀類和其他藥物之間的相互作用可能導(dǎo)致他汀類藥物血漿濃度升高可能增加他汀類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生危險(xiǎn)肌痛肌炎肌病橫紋肌溶解,美國食品藥品管理局警告舒降之增加肌肉損傷的風(fēng)險(xiǎn),美國警告辛伐他汀與胺碘酮合用增加橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)**:2008年8

20、月8日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了關(guān)于辛伐他?。òê练ニ〉膹?fù)方藥）與胺碘酮合用的安全性公告。公告稱，辛伐他汀與胺碘酮合用時(shí)有導(dǎo)致罕見的橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，并可引起腎衰竭或死亡。這種風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生幾率與劑量相關(guān)，當(dāng)辛伐他汀日劑量超過20mg時(shí)這種風(fēng)險(xiǎn)將增加。　　辛伐他汀的處方信息曾于2002年更新，警告當(dāng)與胺碘酮并用的辛伐他汀日劑量大于20mg時(shí)出現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)——橫紋肌溶解癥。盡管辛伐他汀的處方信息中增加了這項(xiàng)警告，F(xiàn)DA仍

21、持續(xù)收到患者合用胺碘酮和辛伐他?。ㄓ绕涫切练ニ〉娜談┝砍^20mg時(shí)）出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報(bào)告。　　無論是否與胺碘酮合用，所有的他汀類藥物都有發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)。但與其他他汀類藥物相比，辛伐他汀與胺碘酮合并使用時(shí)發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)更大。,*For Immediate Release:  March 19, 2010Media Inquiries:  Elaine Gansz Bobo, 301-796-

22、7567; elaine.bobo@fda.hhs.govConsumer Inquiries:  888-INFO-FDA,**FDA Drug Safety Communication: Ongoing safety review of high-dose Zocor (simvastatin) and increased risk of muscle injury,FDA的警告,與CYP3A4 抑制劑合用,增加阿托伐他

23、汀的骨骼肌不良反應(yīng),美百樂鎮(zhèn),CYP450,血漿濃度無預(yù)期的升高,因此, 美百樂鎮(zhèn)極少藥物間相互作用,美百樂鎮(zhèn): 不主要通過CYP450酶代謝,美百樂鎮(zhèn)不通過P450代謝-極少藥物間相互作用,,,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.,CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議,美百樂鎮(zhèn)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)小結(jié),分布主要為肝細(xì)胞攝取，很少在腦脊液

24、中被發(fā)現(xiàn)代謝唯一不主要依靠細(xì)胞色素P450同工酶系統(tǒng)代謝的他汀清除腎和肝兩種途徑代償，平衡地清除,對(duì)肝外組織膽固醇代謝影響小，肌病風(fēng)險(xiǎn)極低,避免藥物間潛在的相互作用; 安全性的重要保證,不會(huì)造成藥物及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積,,,,data on file,美百樂鎮(zhèn)®20年循證研究全面覆蓋各危險(xiǎn)人群，顯著減少CVD事件,The PPP Project Investigators. Am J Cardiol 1995;

25、76:899-905,Pravastatin Pooling Project (PPP),超過110,000病人年隨訪數(shù)據(jù),PPP項(xiàng)目在1992年啟動(dòng)，分析計(jì)劃在3大臨床研究實(shí)施前完成,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,RRR(%),CHD 死亡,其他血管事件死亡,Non-CVD死亡,PPP: 死亡率,Simes J. Eur Heart J 2002;23:207-215,總死亡,CARE, LIPID, &

26、; WOSCOPS (n=19,768),,PPP安全性分析:美百樂鎮(zhèn)不良事件和安慰劑相當(dāng),Procedure urologic,Invasive GI procedure,Orthopedic surgery,Hernia,Prostate disorder,Neoplasm malignant dermatologic,Abdominal surgery,Dermatologic procedure,Eye surgery,Pul

27、monary infection,Lens opacity,Gallbladder disorder,Malignant neoplasm reproduct,Musculoskeletal abnormality,Fracture bone,Peptic ulcer,Gallbladder surgery,Musculoskeletal pain,百分比,,,,,,,,美百樂鎮(zhèn)安慰劑,,0,5,10,15,20,25,,,,,,,,

28、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Pfeffer et al. Eur Heart J 2001; 22 (suppl); 271.,PPP研究凸顯美百樂鎮(zhèn)®卓越的安全性,PPP匯總WOSCOPS、CARE和LIPID三大美百樂鎮(zhèn)里程碑研究：均為雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的大型臨床研究，超過1112,000病人年的隨訪結(jié)果在5年的治療或隨訪期，美百樂鎮(zhèn)組和安慰劑組發(fā)生腫瘤和非心血管病事件相似>