抗菌藥物給藥方案設(shè)計(jì)

1、藥物動(dòng)力學(xué)與抗菌藥物合理應(yīng)用,梁 文 權(quán),成功的抗菌藥物治療: 抗菌譜 抗菌藥物在感染部位的濃度 給藥方案: 劑量 給藥間隔 療程 給藥途徑 療效、安全性和耐藥性,,,體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律,藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝

2、、排泄，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理設(shè)計(jì)和完善給藥方案。,臨床藥代動(dòng)力學(xué),多數(shù)抗菌藥物在體內(nèi)的分布情況符合二室模型，藥物先進(jìn)入血供豐富的中央室，然后進(jìn)入血流緩慢的周邊室。 血藥濃度--時(shí)間曲線下的面積(AUC)可反映抗菌藥物吸收情況（利用度）及吸收速度。 抗菌藥物主要經(jīng)腎臟排出，也可經(jīng)肝臟代謝、腸道排泄、肺呼出等而被清除。,吸 收 過(guò) 程 不同的抗菌藥物的吸收程度和速率亦不相同，一般口服

3、1～2小時(shí)，肌注后 0.5～1小時(shí)藥物吸收入血，血藥濃度達(dá)高峰。 口服吸收完全的抗生素有氯霉素、氯潔霉素、氯林可霉素、頭孢立新、阿莫西林、利福平、強(qiáng)力霉素等，口服后一般均可吸收給藥量的80%～90%；青霉素類易被胃酸破壞，口服氨芐青霉素、苯唑青霉素類可被胃酸破壞，口服后只吸收給藥量的30%～40%；,五種第三代頭孢菌素的藥代動(dòng)力學(xué)比較,,抗菌活性 ?主要參數(shù)：最低抑菌濃度（MICs;Minimal

4、 Inhibitory concentrations) 最低殺菌濃度（MBCs;Minimal Bactericidal Concentrations),,MIC50、 MIC90MBC50、MBC90,優(yōu)點(diǎn)：評(píng)定抗菌藥物對(duì)感染病原體抗菌活性

5、 制訂給藥方案的主要依據(jù)； 判斷耐藥非常重要的參數(shù)。,組織中游離的藥物濃度與血中游離的藥物濃度一般呈平行關(guān)系。 頭孢類抗生素，組織中游離藥物濃度（如肺組織或肌肉組織中）低于血中藥物濃度； 喹諾酮類，某些組織中（如肺組織中）藥物濃度可能高于血藥濃度。 對(duì)抗生素進(jìn)行劑量設(shè)計(jì)時(shí)僅基于血中藥物的濃度和最低抑菌濃度（MIC）等信息是不夠的，血漿蛋

6、白結(jié)合率和組織分布情況，尤其是組織中游離的藥物濃度才是真正重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容，要正確認(rèn)識(shí)和理解血藥濃度、血中游離藥物濃度和組織游離濃度三者的關(guān)系。,?缺點(diǎn)： 不能說(shuō)明殺菌活性的時(shí)間長(zhǎng)短 組織中游離的藥物濃度 MBC：殺菌活性率，不能表示是否提高濃 度?殺菌效率 MIC： 不能提供是否有抗生素接觸

7、后產(chǎn)生 的持續(xù)抑制作用 ? PAE (抗生素后效應(yīng)),藥效學(xué)參數(shù)①非濃度依賴性抗菌藥的濃度保持高于MIC 的時(shí)間( T > MIC) ; ②濃度依賴性抗菌藥的峰濃度和MIC 的比值(Cmax/ MIC) ; ③濃度依賴性或非濃度依賴性抗菌藥的血藥濃度—時(shí)間曲線下面積(Auc) 和MIC 的比值(Au

8、c/ MIC) 。,抗菌藥物根據(jù)殺菌活性分類,第一類： 時(shí)間依賴殺菌作用 （持續(xù)后效應(yīng)------無(wú)或輕、中度）?-L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)（紅、克）、四環(huán),時(shí)間依賴型抗菌藥物,藥物濃度維持于病原體的最低抑菌濃度以上的時(shí)間對(duì)病原體的清除非常重要藥物濃度在MIC的4-5倍，其殺菌作用即處飽和狀態(tài)；再增加劑量并不提高療效沒(méi)有或少有抗生素后效應(yīng)要求：藥物血清濃度大于MIC的

9、持續(xù)時(shí)間超過(guò)給藥間隔時(shí)間的40%（青霉素類）至50%（頭孢菌素類）,藥物劑量與藥物作用持續(xù)時(shí)間的關(guān)系,C=Coe-k t,(單室模型）,Ceff=Coek teff,Ceff: 最小有效濃度,teff：作用持續(xù)時(shí)間,將Co=D0/V代入上式，得：,teff=1/K(lnDo-lnCeff· V),或,teff=1.443 t1/2(lnDo-lnCeff· V),,可以發(fā)現(xiàn)：teff與t1/2成正比；劑量增加1倍，

10、teff增加一個(gè)t1/2,例 某抗生素符合單室模型，表觀分布容積為10L，消除速率常數(shù)為1.0 h-1，它的最低有效濃度為0.1μg/ml，如單劑靜脈注射100mg，teff為多少？如劑量增加至400mg，teff為多少？如劑量增加至1000mg，teff為多少？解 當(dāng)劑量為100mg時(shí),當(dāng)劑量為400mg時(shí),當(dāng)劑量為1000mg時(shí),劑量增加10倍時(shí)，teff增加的百分率為：,這個(gè)例子說(shuō)明，劑量翻兩翻，作用持續(xù)時(shí)間增加了兩個(gè)半衰期

11、；當(dāng)劑量增加了10倍，作用持續(xù)時(shí)間僅增加了50%。,不適當(dāng)?shù)卦黾哟祟惪股貏┝恳约皽p少給藥次數(shù)都是非常錯(cuò)誤的,,實(shí)際上也有例外情況,假如藥物對(duì)靶致病菌的效價(jià)甚高，則可減少給藥次數(shù)。如頭孢噻肟，只需每隔12小時(shí)給藥就足以治療下呼吸道感染。此外，t1/2長(zhǎng)的β內(nèi)酰胺類具有較高水平的血清蛋白結(jié)合力，使藥物消除緩慢，延長(zhǎng)藥物濃度超過(guò)MIC的持續(xù)時(shí)間，允許有較寬的時(shí)間間隔。,第二類 濃度依賴殺菌作用藥物,氨基糖苷類丶利福霉素類、阿奇霉素、和喹諾

12、酮類，甲硝唑等投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸，藥 物濃度越高， 殺菌率及殺菌范圍 也越大24小時(shí)AUC/MIC、峰濃度/MIC 是療效相關(guān)的主要參數(shù),濃度依賴型抗菌藥物,其殺菌效應(yīng)及其后效應(yīng)與其血濃度峰值有關(guān)，只需1/4時(shí)間在MIC以上療效最佳，故無(wú)需在任何時(shí)間都使其血濃度保持在MIC以上；這一類藥物體內(nèi)濃度越高，病原體清除越快；提倡一日一次給藥。此法比分次給藥療效好，不良反應(yīng)小，如靜滴要在2h內(nèi)滴完。 由于AUC0-24

13、h與每日用藥總量平行，調(diào)整每日用藥量以達(dá)到期望的AUC0-24h。 丨,濃度依賴型抗菌藥物,AUIC：即24h曲線下面積（AUC0-24h）與MIC比值。免疫健全患者至少要求> 25～30；免疫抑制患者要求> 100；一般要求在125或以上。（治療輕中度感染時(shí)，宜在100-300；重度感染則應(yīng)>300）血清藥峰濃度(Cmax) / MIC 比值 要求達(dá)8-10倍。 由于峰濃度與單次用藥劑量平行，

14、調(diào)整每次用藥劑量以達(dá)到期望的Cmax,時(shí)間曲線下面積AUIC (AUC/MIC),也稱強(qiáng)度指數(shù)（intensity index, II）通常采用給藥后24,72小時(shí)的AUC/MIC值,即II（24,72）來(lái)判斷療效，輕中度感染：以100～300為宜(AUC0-24h/MIC大于125)；嚴(yán)重感染：應(yīng) >300。例：用環(huán)丙沙星治療肺炎患者時(shí)，AUIC與治愈率明顯相關(guān)。必須>125，才能保證療效（此時(shí)，微生物學(xué)治愈

15、率高于80%）若AUIC<100，則細(xì)菌對(duì)環(huán)丙沙星耐藥逐日增加,最終幾乎全部耐藥。AUIC可以反應(yīng)耐藥菌株產(chǎn)生的一般規(guī)律，其曲線特征為倒“U”型或鷹嘴型，大劑量時(shí)耐藥菌株明顯下降。,Cmax/MIC,氨基糖苷類每8小時(shí)給藥1次的值為3；以充分的每日劑量每日1次投藥為10。資料表明，此值在8-10，殺菌有效率達(dá)90%。因此，此值在10-12以上，才能取得理想抗菌效果。由于氨基糖苷與腎臟細(xì)胞刷狀緣的結(jié)合呈飽和動(dòng)力學(xué)，故低濃度比

16、高的間歇性濃度攝取多。因此，每日1次給藥有潛在的降低與其腎毒性和耳毒性。 而且，有利于抑制耐藥菌的產(chǎn)生。 喹諾酮類 在動(dòng)物模型中也呈現(xiàn)類似結(jié)果。 但由于此類藥物的毒性與血藥濃度有關(guān) t1/2長(zhǎng)的藥物主張每日投藥1次。,抗生素藥效學(xué)的新概念---斷點(diǎn)（簡(jiǎn)稱BKPT）： 系臨床證實(shí)的治療某種或某些細(xì)菌引起的感染有確切療效的血藥濃度。 根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特征、血漿蛋白結(jié)合率和藥敏試驗(yàn)來(lái)推測(cè)出對(duì)

17、大多數(shù)靶菌群有效的假定斷點(diǎn)，可以根據(jù)斷點(diǎn)值（AUC0-24h/125和Cmax/10）和MIC值來(lái)推測(cè)有肯定療效時(shí)所需要的每日用藥量和單次用藥劑量。,PAE,抗生素后效應(yīng)(post-antibiotic effect ,PAE)指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降，低于最低抑菌濃度(MIC)或清除后，細(xì)菌的生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。,喹諾酮類藥物的PAE 同一藥物對(duì)不同的細(xì)菌種類有不同的PAE , 如環(huán)丙沙星(3μg·

18、;ml - 1) 對(duì)糞鏈球菌無(wú)PAE , 對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌PAE分別為1.9 , 4.lh ; (2) 不同藥物品種對(duì)同一細(xì)菌有不同的PAE , 如在l 倍MIC 時(shí), 環(huán)丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的PAE 為1～2h , 而諾氟沙星在此濃度幾乎沒(méi)有PAE; (3) PAE 與殺菌活性有密切關(guān)系, 在以上幾種喹諾酮類藥物中, 環(huán)丙沙星殺菌活性最高, 其PAE 值亦最大, 諾氟沙

19、星的活性最低, 其PAE 值近于零; (4) 喹諾酮類藥物與PAE的關(guān)系呈濃度依賴性, 在一定范圍內(nèi)PAE 值與濃度呈線性關(guān)系, 隨濃度的增加PAE 值增大; (5)抗菌藥物與細(xì)菌接觸時(shí)間延長(zhǎng), 其PAE 也可延長(zhǎng),如環(huán)丙沙星與綠膿桿菌接觸0.5 , 3h 后PAE 值分別為0.9 , 5.8h。,氨基糖苷類 AUIC、峰濃度/MIC,動(dòng)物模型：AUIC較峰濃/MIC更重要臨床： @峰濃超MIC 8-10倍，有效率&

20、gt;90% @峰濃高M(jìn)IC 8-10倍，耐藥突株?,時(shí)間依賴性且PAE 較長(zhǎng)的抗菌藥物 這類藥物具有明顯的PAE，允許它們的濃度在相當(dāng)長(zhǎng)的劑量間隔時(shí)間內(nèi)低于MIC 如阿齊霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽(yáng)菌素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。主要PK/ PD 評(píng)價(jià)指標(biāo)是AUC/ MIC,設(shè)計(jì)此類給藥方案需適當(dāng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔,機(jī)制抗生素后效應(yīng)（post-antibiotic effect, PAE）抗菌后白細(xì)胞增強(qiáng)

21、作用抗菌藥的亞MIC效應(yīng)溶血素活性理想給藥間隔 （前一次劑量濃度大于MBC的時(shí)間）+（前一次劑量抗生素后效應(yīng)維持時(shí)間 ）,?-內(nèi)酰胺類血藥濃度高于MIC時(shí)間最主要參數(shù)給藥間期并不需要都超過(guò)MIC T%> MIC 30-40% —— 起效 T %>MIC 40-50%-------有效在有效濃度以上，增加藥物濃度并不顯著增加抗菌效果。在劑量不變前提下，加大用藥間隔有可能導(dǎo)致療效降低

22、。相反，增加用藥次數(shù)滿足藥效學(xué)對(duì)間隔的要求，有可能提高療效。持續(xù)靜脈滴注可以提高療效。,喹諾酮類,喹諾酮類 24hr AUIC ?125 療效好 環(huán)丙：AUIC 100或峰濃/MIC ?12,治 療成功和防止耐藥突變 峰濃/MIC 8-10提示可防止體內(nèi)外耐藥 菌突變株產(chǎn)生加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星等四種半衰期長(zhǎng)的喹諾酮類藥物用法用量均為一日一次大劑量給予,環(huán)丙沙

23、星靜脈給藥—療效與細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性及藥物動(dòng)力學(xué),AUIC=AUC/MIC,正確的抗菌藥物治療,,,,,,,,,,,,,規(guī)范的給藥方式意味著足夠抗生素暴露(Optimum exposure),,T>MIC >40-50%,,細(xì)菌學(xué)清除,,細(xì)菌學(xué)治愈:臨床治愈高臨床感染的癥狀與體癥迅速消退防止耐藥的傳播,,,敏感菌不敏感／耐藥菌,,不正確的抗菌藥物治療,不正確的治療意味著不足夠抗生素暴露(Sub-optimum ex

24、posure),,,,,,,,,,,,,,,,T>MIC < 40-50%,,,,,,,,,,,,,,,細(xì)菌學(xué)失敗:臨床治愈低臨床感染的癥狀與體癥 逐漸消退 臨床治療失敗的危險(xiǎn)性增加臨床并發(fā)癥的危險(xiǎn),,耐藥菌持續(xù)存在并繁殖,耐藥性的誘導(dǎo)和傳播,,,敏感菌不敏感／耐藥菌,,,藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)與細(xì)菌耐藥性,與細(xì)菌耐藥性相關(guān)的抗生素藥效學(xué)概念有：選擇期：選擇性壓力：防突變濃度（MPC）和突變選擇窗：,選擇期：

25、 體內(nèi)藥物濃度落在細(xì)菌耐藥范圍內(nèi)所持續(xù)的時(shí)間。,選擇性壓力： 抗生素濃度—時(shí)間曲線上低于MIC的曲線下面積 半衰期長(zhǎng)而抗菌活性又低的抗生素較活性高而半衰期短(體內(nèi)清除快) 的抗生素其選擇性壓力顯然要大。,防突變濃度（MPC）和突變選擇窗： 接種菌量為1010CFU的瓊脂上應(yīng)用稀釋法測(cè)定藥敏，在此數(shù)量級(jí)細(xì)菌與抗生素孵育不出菌落的抗生素濃度便可認(rèn)為是MPC 以MPC為上界，MIC為下界的這一范圍為突變選

26、擇窗。,T ％> MIC和細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的關(guān)聯(lián),細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生表面上和抗生素使用和處方呈正相關(guān)關(guān)系;本質(zhì)上, 抗生素藥物本身的PK/PD性質(zhì),即對(duì)病原菌的T>MIC%影響著耐藥趨勢(shì)發(fā)展的程度和速率;,縮短選擇期或選擇性壓力的持續(xù)時(shí)間,當(dāng)存在低水平耐藥菌群(MIC 0. 1～1. 0 mg/ L) 時(shí),如給予迅速達(dá)峰和較快清除的抗生素每日二次給藥,其“選擇期”甚短。倘若應(yīng)用達(dá)峰和清除均偏慢的抗生素同樣是每日給藥二次,其對(duì)低水

27、平耐藥的“選擇期”明顯延長(zhǎng)。進(jìn)而,假如應(yīng)用峰值較低和慢清除、每日給藥1 次的抗生素其“選擇期”更長(zhǎng)。 需要抗菌活性強(qiáng)的抗生素或者適當(dāng)增加抗生素劑量,以提高血清(或組織) 藥物濃度,縮短耐藥菌株的“選擇期”。半衰期長(zhǎng)而抗菌活性又低的抗生素較活性高而半衰期短(體內(nèi)清除快) 的抗生素其選擇性壓力顯然要大。,關(guān)閉或縮小“突變選擇窗”,治療藥物濃度高于MPC ,不僅可以使治療成功,而且不會(huì)出現(xiàn)耐藥突變;藥物濃度低于MIC ,自然不能達(dá)到預(yù)期

28、的治療成功,但也不會(huì)導(dǎo)致耐藥。藥物濃度如果在治療窗內(nèi),將可能出現(xiàn)耐藥突變。 一些新喹諾酮類藥物對(duì)于肺炎鏈球菌MPCpr 和MIC90十分接近或相等,即“突變選擇窗”很窄,明顯優(yōu)于一些老喹諾酮類藥物。 “突變選擇窗”這一理論為防止耐藥拓展了思路,也為新藥開(kāi)發(fā)提出了更高要求。,腎功能損害時(shí)臨床給藥方案的調(diào)整,簡(jiǎn)易法：按腎功能試驗(yàn)結(jié)果估計(jì)腎功能損害程度調(diào)整劑量： 腎功能輕度、中度和中度損害時(shí)，其抗菌藥每日劑量分別減低至正常劑量的2/

29、3～1/2，1/2～1/5，1/5～1/10。 根據(jù)內(nèi)原性肌酐消除率或內(nèi)原性肌酐濃度調(diào)整用藥方案：應(yīng)用肌酐清除率（Clcr）調(diào)整給藥方案 應(yīng)用血清肌酐濃度（Cr）調(diào)整給藥方案 調(diào)整劑量系數(shù)法,應(yīng)用肌酐清除率（Clcr）調(diào)整給藥方案,腎功能受損患者的給藥劑量（Dr）和給藥間隔時(shí)間（tr） 可按下列計(jì)算。 Dr=Kr/K·D （1） Tr=K/Kr·t

30、 （2） 式中Dr 、Kr、 Tr為腎功能受損時(shí)的給藥量、清除率常數(shù)和給藥間隔時(shí)間，D、K、t為腎功能正常的給藥量、清除速度常數(shù)和給藥間隔時(shí)間。K值可直接查閱文獻(xiàn)或由文獻(xiàn)中的t 1/2換算。Kr值可由肌酐清除率按式（3）求得 Kr= aClCr+Knr （3） 式中a為比例常數(shù)，Knr為腎外清除速度常數(shù)。,例： 慶大霉素常用量為80mg，每8小時(shí)給

31、藥一次，當(dāng)患者ClCr為40mL/min時(shí)，應(yīng)如何調(diào)整給藥方案？解： 查表I得 a=0.28， Knr=2，K正常=30 由式（3）得：Kr=0.28×40+2=13.2h-1 代入（1）得：Dr=13.2/30×80=35.2mg 代入（2）得：Tr=30/13.2×8=18.2h 即給藥間隔時(shí)間不變，給藥劑量為35mg,若給藥劑量不變，則

32、給藥間隔時(shí)間為18小時(shí)。,應(yīng)用血清肌酐濃度（Cr）調(diào)整給藥方案,Kr=a Ko 1/Cr+Knr （4） 從一組不同程度的腎衰病人身上獲得一系列的“Kr—1/Cr”值，應(yīng)用最小二乘法線性回歸處理，即可求出Knr和ako值。再按測(cè)得的Cr值，算出Kr值，代入式（1）（2）就可算出調(diào)整的給藥劑量和給藥時(shí)間間隔。Ko內(nèi)原性肌酐產(chǎn)生的速度，是一個(gè)比例常數(shù)。　 在用血清肌酐作腎功能指標(biāo)時(shí)，往往采用半衰期t 1/2

33、來(lái)代替Kr值。其公式變換如下由式（4）得0.693/t 1/2=a Ko 1/Cr+Knr如果藥物全部以尿排泄方式消除，則Knr=0，這時(shí)藥物半衰期與穩(wěn)態(tài)肌酐濃度成正比，即 t 1/2=0.693/a Ko ·Cr,調(diào)整劑量系數(shù)法,如內(nèi)原性肌酐清除率不能直接得到，當(dāng)知道病人的年齡、體重和血清肌酐質(zhì)時(shí)，可按下列式來(lái)估算肌酐清除率：男 ClCr =（140-年齡）W/72×Cr女 ClCr =ClCr（男）

34、5;0.85根據(jù)肌酐清除率，可以得到的劑量調(diào)整系數(shù)（Fd），其公式為：Fd=1/F(kf-1)+1式中F為原型藥物自腎排泄出的百分率（%），kf為相對(duì)腎功能，F(xiàn)d表示患者的藥物t 1/2與腎功能正常的t 1/2比值。由F和kf值按式導(dǎo)出調(diào)整劑量系數(shù)，F(xiàn)值可以從抗生素藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)中查得。,肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用,目前臨床上常規(guī)應(yīng)用的肝功能檢驗(yàn)結(jié)果并不能確切反映肝臟對(duì)藥物代謝和排泄的能力，因此肝功能減退者應(yīng)用抗菌藥尚無(wú)較精確的劑

35、量調(diào)整方法。肝功能減退者應(yīng)避免使用或慎用具肝毒性、或主要在肝內(nèi)代謝、經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄、且血藥濃度顯著增高的抗菌藥。避免使用的藥物包括四環(huán)素類、紅霉素酯化物、氯霉素類、利福平、兩性霉素B。林可霉素類減量使用。異煙肼、磺胺藥、酮康唑及氟胞嘧啶必要時(shí)可慎用。能以正常劑量 用于肝功能減退者的藥物有青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖甙類、萬(wàn)古霉素、多粘菌素與磷霉素等。廣譜青霉素類的劑量應(yīng)減少。肝、腎功能同時(shí)減退者在應(yīng)用青霉素和頭孢菌素類時(shí)也應(yīng)予