抗菌藥物給藥方案設(shè)計

1、藥物動力學(xué)與抗菌藥物合理應(yīng)用,梁 文 權(quán),成功的抗菌藥物治療: 抗菌譜 抗菌藥物在感染部位的濃度 給藥方案: 劑量 給藥間隔 療程 給藥途徑 療效、安全性和耐藥性,,,體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律,藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝

2、、排泄，應(yīng)用藥代動力學(xué)的原理設(shè)計和完善給藥方案。,臨床藥代動力學(xué),多數(shù)抗菌藥物在體內(nèi)的分布情況符合二室模型，藥物先進入血供豐富的中央室，然后進入血流緩慢的周邊室。 血藥濃度--時間曲線下的面積(AUC)可反映抗菌藥物吸收情況（利用度）及吸收速度。 抗菌藥物主要經(jīng)腎臟排出，也可經(jīng)肝臟代謝、腸道排泄、肺呼出等而被清除。,吸 收 過 程 不同的抗菌藥物的吸收程度和速率亦不相同，一般口服

3、1～2小時，肌注后 0.5～1小時藥物吸收入血，血藥濃度達高峰。 口服吸收完全的抗生素有氯霉素、氯潔霉素、氯林可霉素、頭孢立新、阿莫西林、利福平、強力霉素等，口服后一般均可吸收給藥量的80%～90%；青霉素類易被胃酸破壞，口服氨芐青霉素、苯唑青霉素類可被胃酸破壞，口服后只吸收給藥量的30%～40%；,五種第三代頭孢菌素的藥代動力學(xué)比較,,抗菌活性 ?主要參數(shù)：最低抑菌濃度（MICs;Minimal

4、 Inhibitory concentrations) 最低殺菌濃度（MBCs;Minimal Bactericidal Concentrations),,MIC50、 MIC90MBC50、MBC90,優(yōu)點：評定抗菌藥物對感染病原體抗菌活性

5、 制訂給藥方案的主要依據(jù)； 判斷耐藥非常重要的參數(shù)。,組織中游離的藥物濃度與血中游離的藥物濃度一般呈平行關(guān)系。 頭孢類抗生素，組織中游離藥物濃度（如肺組織或肌肉組織中）低于血中藥物濃度； 喹諾酮類，某些組織中（如肺組織中）藥物濃度可能高于血藥濃度。 對抗生素進行劑量設(shè)計時僅基于血中藥物的濃度和最低抑菌濃度（MIC）等信息是不夠的，血漿蛋

6、白結(jié)合率和組織分布情況，尤其是組織中游離的藥物濃度才是真正重點關(guān)注的內(nèi)容，要正確認識和理解血藥濃度、血中游離藥物濃度和組織游離濃度三者的關(guān)系。,?缺點： 不能說明殺菌活性的時間長短 組織中游離的藥物濃度 MBC：殺菌活性率，不能表示是否提高濃 度?殺菌效率 MIC： 不能提供是否有抗生素接觸

7、后產(chǎn)生 的持續(xù)抑制作用 ? PAE (抗生素后效應(yīng)),藥效學(xué)參數(shù)①非濃度依賴性抗菌藥的濃度保持高于MIC 的時間( T > MIC) ; ②濃度依賴性抗菌藥的峰濃度和MIC 的比值(Cmax/ MIC) ; ③濃度依賴性或非濃度依賴性抗菌藥的血藥濃度—時間曲線下面積(Auc) 和MIC 的比值(Au

8、c/ MIC) 。,抗菌藥物根據(jù)殺菌活性分類,第一類： 時間依賴殺菌作用 （持續(xù)后效應(yīng)------無或輕、中度）?-L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)（紅、克）、四環(huán),時間依賴型抗菌藥物,藥物濃度維持于病原體的最低抑菌濃度以上的時間對病原體的清除非常重要藥物濃度在MIC的4-5倍，其殺菌作用即處飽和狀態(tài)；再增加劑量并不提高療效沒有或少有抗生素后效應(yīng)要求：藥物血清濃度大于MIC的

9、持續(xù)時間超過給藥間隔時間的40%（青霉素類）至50%（頭孢菌素類）,藥物劑量與藥物作用持續(xù)時間的關(guān)系,C=Coe-k t,(單室模型）,Ceff=Coek teff,Ceff: 最小有效濃度,teff：作用持續(xù)時間,將Co=D0/V代入上式，得：,teff=1/K(lnDo-lnCeff· V),或,teff=1.443 t1/2(lnDo-lnCeff· V),,可以發(fā)現(xiàn)：teff與t1/2成正比；劑量增加1倍，

10、teff增加一個t1/2,例 某抗生素符合單室模型，表觀分布容積為10L，消除速率常數(shù)為1.0 h-1，它的最低有效濃度為0.1μg/ml，如單劑靜脈注射100mg，teff為多少？如劑量增加至400mg，teff為多少？如劑量增加至1000mg，teff為多少？解 當劑量為100mg時,當劑量為400mg時,當劑量為1000mg時,劑量增加10倍時，teff增加的百分率為：,這個例子說明，劑量翻兩翻，作用持續(xù)時間增加了兩個半衰期

11、；當劑量增加了10倍，作用持續(xù)時間僅增加了50%。,不適當?shù)卦黾哟祟惪股貏┝恳约皽p少給藥次數(shù)都是非常錯誤的,,實際上也有例外情況,假如藥物對靶致病菌的效價甚高，則可減少給藥次數(shù)。如頭孢噻肟，只需每隔12小時給藥就足以治療下呼吸道感染。此外，t1/2長的β內(nèi)酰胺類具有較高水平的血清蛋白結(jié)合力，使藥物消除緩慢，延長藥物濃度超過MIC的持續(xù)時間，允許有較寬的時間間隔。,第二類 濃度依賴殺菌作用藥物,氨基糖苷類丶利福霉素類、阿奇霉素、和喹諾

12、酮類，甲硝唑等投藥目標達到最大藥物接觸，藥 物濃度越高， 殺菌率及殺菌范圍 也越大24小時AUC/MIC、峰濃度/MIC 是療效相關(guān)的主要參數(shù),濃度依賴型抗菌藥物,其殺菌效應(yīng)及其后效應(yīng)與其血濃度峰值有關(guān)，只需1/4時間在MIC以上療效最佳，故無需在任何時間都使其血濃度保持在MIC以上；這一類藥物體內(nèi)濃度越高，病原體清除越快；提倡一日一次給藥。此法比分次給藥療效好，不良反應(yīng)小，如靜滴要在2h內(nèi)滴完。 由于AUC0-24

13、h與每日用藥總量平行，調(diào)整每日用藥量以達到期望的AUC0-24h。 丨,濃度依賴型抗菌藥物,AUIC：即24h曲線下面積（AUC0-24h）與MIC比值。免疫健全患者至少要求> 25～30；免疫抑制患者要求> 100；一般要求在125或以上。（治療輕中度感染時，宜在100-300；重度感染則應(yīng)>300）血清藥峰濃度(Cmax) / MIC 比值 要求達8-10倍。 由于峰濃度與單次用藥劑量平行，

14、調(diào)整每次用藥劑量以達到期望的Cmax,時間曲線下面積AUIC (AUC/MIC),也稱強度指數(shù)（intensity index, II）通常采用給藥后24,72小時的AUC/MIC值,即II（24,72）來判斷療效，輕中度感染：以100～300為宜(AUC0-24h/MIC大于125)；嚴重感染：應(yīng) >300。例：用環(huán)丙沙星治療肺炎患者時，AUIC與治愈率明顯相關(guān)。必須>125，才能保證療效（此時，微生物學(xué)治愈

15、率高于80%）若AUIC<100，則細菌對環(huán)丙沙星耐藥逐日增加,最終幾乎全部耐藥。AUIC可以反應(yīng)耐藥菌株產(chǎn)生的一般規(guī)律，其曲線特征為倒“U”型或鷹嘴型，大劑量時耐藥菌株明顯下降。,Cmax/MIC,氨基糖苷類每8小時給藥1次的值為3；以充分的每日劑量每日1次投藥為10。資料表明，此值在8-10，殺菌有效率達90%。因此，此值在10-12以上，才能取得理想抗菌效果。由于氨基糖苷與腎臟細胞刷狀緣的結(jié)合呈飽和動力學(xué)，故低濃度比

16、高的間歇性濃度攝取多。因此，每日1次給藥有潛在的降低與其腎毒性和耳毒性。 而且，有利于抑制耐藥菌的產(chǎn)生。 喹諾酮類 在動物模型中也呈現(xiàn)類似結(jié)果。 但由于此類藥物的毒性與血藥濃度有關(guān) t1/2長的藥物主張每日投藥1次。,抗生素藥效學(xué)的新概念---斷點（簡稱BKPT）： 系臨床證實的治療某種或某些細菌引起的感染有確切療效的血藥濃度。 根據(jù)藥代動力學(xué)特征、血漿蛋白結(jié)合率和藥敏試驗來推測出對

17、大多數(shù)靶菌群有效的假定斷點，可以根據(jù)斷點值（AUC0-24h/125和Cmax/10）和MIC值來推測有肯定療效時所需要的每日用藥量和單次用藥劑量。,PAE,抗生素后效應(yīng)(post-antibiotic effect ,PAE)指細菌與抗生素短暫接觸，當藥物濃度下降，低于最低抑菌濃度(MIC)或清除后，細菌的生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。,喹諾酮類藥物的PAE 同一藥物對不同的細菌種類有不同的PAE , 如環(huán)丙沙星(3μg·

18、;ml - 1) 對糞鏈球菌無PAE , 對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌PAE分別為1.9 , 4.lh ; (2) 不同藥物品種對同一細菌有不同的PAE , 如在l 倍MIC 時, 環(huán)丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的PAE 為1～2h , 而諾氟沙星在此濃度幾乎沒有PAE; (3) PAE 與殺菌活性有密切關(guān)系, 在以上幾種喹諾酮類藥物中, 環(huán)丙沙星殺菌活性最高, 其PAE 值亦最大, 諾氟沙

19、星的活性最低, 其PAE 值近于零; (4) 喹諾酮類藥物與PAE的關(guān)系呈濃度依賴性, 在一定范圍內(nèi)PAE 值與濃度呈線性關(guān)系, 隨濃度的增加PAE 值增大; (5)抗菌藥物與細菌接觸時間延長, 其PAE 也可延長,如環(huán)丙沙星與綠膿桿菌接觸0.5 , 3h 后PAE 值分別為0.9 , 5.8h。,氨基糖苷類 AUIC、峰濃度/MIC,動物模型：AUIC較峰濃/MIC更重要臨床： @峰濃超MIC 8-10倍，有效率&

20、gt;90% @峰濃高MIC 8-10倍，耐藥突株?,時間依賴性且PAE 較長的抗菌藥物 這類藥物具有明顯的PAE，允許它們的濃度在相當長的劑量間隔時間內(nèi)低于MIC 如阿齊霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽菌素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。主要PK/ PD 評價指標是AUC/ MIC,設(shè)計此類給藥方案需適當延長給藥時間間隔,機制抗生素后效應(yīng)（post-antibiotic effect, PAE）抗菌后白細胞增強

21、作用抗菌藥的亞MIC效應(yīng)溶血素活性理想給藥間隔 （前一次劑量濃度大于MBC的時間）+（前一次劑量抗生素后效應(yīng)維持時間 ）,?-內(nèi)酰胺類血藥濃度高于MIC時間最主要參數(shù)給藥間期并不需要都超過MIC T%> MIC 30-40% —— 起效 T %>MIC 40-50%-------有效在有效濃度以上，增加藥物濃度并不顯著增加抗菌效果。在劑量不變前提下，加大用藥間隔有可能導(dǎo)致療效降低

22、。相反，增加用藥次數(shù)滿足藥效學(xué)對間隔的要求，有可能提高療效。持續(xù)靜脈滴注可以提高療效。,喹諾酮類,喹諾酮類 24hr AUIC ?125 療效好 環(huán)丙：AUIC 100或峰濃/MIC ?12,治 療成功和防止耐藥突變 峰濃/MIC 8-10提示可防止體內(nèi)外耐藥 菌突變株產(chǎn)生加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星等四種半衰期長的喹諾酮類藥物用法用量均為一日一次大劑量給予,環(huán)丙沙

23、星靜脈給藥—療效與細菌對藥物的敏感性及藥物動力學(xué),AUIC=AUC/MIC,正確的抗菌藥物治療,,,,,,,,,,,,,規(guī)范的給藥方式意味著足夠抗生素暴露(Optimum exposure),,T>MIC >40-50%,,細菌學(xué)清除,,細菌學(xué)治愈:臨床治愈高臨床感染的癥狀與體癥迅速消退防止耐藥的傳播,,,敏感菌不敏感／耐藥菌,,不正確的抗菌藥物治療,不正確的治療意味著不足夠抗生素暴露(Sub-optimum ex

24、posure),,,,,,,,,,,,,,,,T>MIC < 40-50%,,,,,,,,,,,,,,,細菌學(xué)失敗:臨床治愈低臨床感染的癥狀與體癥 逐漸消退 臨床治療失敗的危險性增加臨床并發(fā)癥的危險,,耐藥菌持續(xù)存在并繁殖,耐藥性的誘導(dǎo)和傳播,,,敏感菌不敏感／耐藥菌,,,藥動學(xué)/藥效學(xué)與細菌耐藥性,與細菌耐藥性相關(guān)的抗生素藥效學(xué)概念有：選擇期：選擇性壓力：防突變濃度（MPC）和突變選擇窗：,選擇期：

25、 體內(nèi)藥物濃度落在細菌耐藥范圍內(nèi)所持續(xù)的時間。,選擇性壓力： 抗生素濃度—時間曲線上低于MIC的曲線下面積 半衰期長而抗菌活性又低的抗生素較活性高而半衰期短(體內(nèi)清除快) 的抗生素其選擇性壓力顯然要大。,防突變濃度（MPC）和突變選擇窗： 接種菌量為1010CFU的瓊脂上應(yīng)用稀釋法測定藥敏，在此數(shù)量級細菌與抗生素孵育不出菌落的抗生素濃度便可認為是MPC 以MPC為上界，MIC為下界的這一范圍為突變選

26、擇窗。,T ％> MIC和細菌耐藥產(chǎn)生的關(guān)聯(lián),細菌耐藥性的產(chǎn)生表面上和抗生素使用和處方呈正相關(guān)關(guān)系;本質(zhì)上, 抗生素藥物本身的PK/PD性質(zhì),即對病原菌的T>MIC%影響著耐藥趨勢發(fā)展的程度和速率;,縮短選擇期或選擇性壓力的持續(xù)時間,當存在低水平耐藥菌群(MIC 0. 1～1. 0 mg/ L) 時,如給予迅速達峰和較快清除的抗生素每日二次給藥,其“選擇期”甚短。倘若應(yīng)用達峰和清除均偏慢的抗生素同樣是每日給藥二次,其對低水

27、平耐藥的“選擇期”明顯延長。進而,假如應(yīng)用峰值較低和慢清除、每日給藥1 次的抗生素其“選擇期”更長。 需要抗菌活性強的抗生素或者適當增加抗生素劑量,以提高血清(或組織) 藥物濃度,縮短耐藥菌株的“選擇期”。半衰期長而抗菌活性又低的抗生素較活性高而半衰期短(體內(nèi)清除快) 的抗生素其選擇性壓力顯然要大。,關(guān)閉或縮小“突變選擇窗”,治療藥物濃度高于MPC ,不僅可以使治療成功,而且不會出現(xiàn)耐藥突變;藥物濃度低于MIC ,自然不能達到預(yù)期

28、的治療成功,但也不會導(dǎo)致耐藥。藥物濃度如果在治療窗內(nèi),將可能出現(xiàn)耐藥突變。 一些新喹諾酮類藥物對于肺炎鏈球菌MPCpr 和MIC90十分接近或相等,即“突變選擇窗”很窄,明顯優(yōu)于一些老喹諾酮類藥物。 “突變選擇窗”這一理論為防止耐藥拓展了思路,也為新藥開發(fā)提出了更高要求。,腎功能損害時臨床給藥方案的調(diào)整,簡易法：按腎功能試驗結(jié)果估計腎功能損害程度調(diào)整劑量： 腎功能輕度、中度和中度損害時，其抗菌藥每日劑量分別減低至正常劑量的2/

29、3～1/2，1/2～1/5，1/5～1/10。 根據(jù)內(nèi)原性肌酐消除率或內(nèi)原性肌酐濃度調(diào)整用藥方案：應(yīng)用肌酐清除率（Clcr）調(diào)整給藥方案 應(yīng)用血清肌酐濃度（Cr）調(diào)整給藥方案 調(diào)整劑量系數(shù)法,應(yīng)用肌酐清除率（Clcr）調(diào)整給藥方案,腎功能受損患者的給藥劑量（Dr）和給藥間隔時間（tr） 可按下列計算。 Dr=Kr/K·D （1） Tr=K/Kr·t

30、 （2） 式中Dr 、Kr、 Tr為腎功能受損時的給藥量、清除率常數(shù)和給藥間隔時間，D、K、t為腎功能正常的給藥量、清除速度常數(shù)和給藥間隔時間。K值可直接查閱文獻或由文獻中的t 1/2換算。Kr值可由肌酐清除率按式（3）求得 Kr= aClCr+Knr （3） 式中a為比例常數(shù)，Knr為腎外清除速度常數(shù)。,例： 慶大霉素常用量為80mg，每8小時給

31、藥一次，當患者ClCr為40mL/min時，應(yīng)如何調(diào)整給藥方案？解： 查表I得 a=0.28， Knr=2，K正常=30 由式（3）得：Kr=0.28×40+2=13.2h-1 代入（1）得：Dr=13.2/30×80=35.2mg 代入（2）得：Tr=30/13.2×8=18.2h 即給藥間隔時間不變，給藥劑量為35mg,若給藥劑量不變，則

32、給藥間隔時間為18小時。,應(yīng)用血清肌酐濃度（Cr）調(diào)整給藥方案,Kr=a Ko 1/Cr+Knr （4） 從一組不同程度的腎衰病人身上獲得一系列的“Kr—1/Cr”值，應(yīng)用最小二乘法線性回歸處理，即可求出Knr和ako值。再按測得的Cr值，算出Kr值，代入式（1）（2）就可算出調(diào)整的給藥劑量和給藥時間間隔。Ko內(nèi)原性肌酐產(chǎn)生的速度，是一個比例常數(shù)?！?在用血清肌酐作腎功能指標時，往往采用半衰期t 1/2

33、來代替Kr值。其公式變換如下由式（4）得0.693/t 1/2=a Ko 1/Cr+Knr如果藥物全部以尿排泄方式消除，則Knr=0，這時藥物半衰期與穩(wěn)態(tài)肌酐濃度成正比，即 t 1/2=0.693/a Ko ·Cr,調(diào)整劑量系數(shù)法,如內(nèi)原性肌酐清除率不能直接得到，當知道病人的年齡、體重和血清肌酐質(zhì)時，可按下列式來估算肌酐清除率：男 ClCr =（140-年齡）W/72×Cr女 ClCr =ClCr（男）

34、5;0.85根據(jù)肌酐清除率，可以得到的劑量調(diào)整系數(shù)（Fd），其公式為：Fd=1/F(kf-1)+1式中F為原型藥物自腎排泄出的百分率（%），kf為相對腎功能，F(xiàn)d表示患者的藥物t 1/2與腎功能正常的t 1/2比值。由F和kf值按式導(dǎo)出調(diào)整劑量系數(shù)，F(xiàn)值可以從抗生素藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)中查得。,肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用,目前臨床上常規(guī)應(yīng)用的肝功能檢驗結(jié)果并不能確切反映肝臟對藥物代謝和排泄的能力，因此肝功能減退者應(yīng)用抗菌藥尚無較精確的劑

35、量調(diào)整方法。肝功能減退者應(yīng)避免使用或慎用具肝毒性、或主要在肝內(nèi)代謝、經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄、且血藥濃度顯著增高的抗菌藥。避免使用的藥物包括四環(huán)素類、紅霉素酯化物、氯霉素類、利福平、兩性霉素B。林可霉素類減量使用。異煙肼、磺胺藥、酮康唑及氟胞嘧啶必要時可慎用。能以正常劑量 用于肝功能減退者的藥物有青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖甙類、萬古霉素、多粘菌素與磷霉素等。廣譜青霉素類的劑量應(yīng)減少。肝、腎功能同時減退者在應(yīng)用青霉素和頭孢菌素類時也應(yīng)予