原發(fā)性骨髓纖維化

1、程欣感染二科河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院,原發(fā)性骨髓纖維化Primary Myelofibrosis,目錄,概述流行病學臨床表現實驗室檢查及診斷預后治療,骨髓增生性腫瘤 Myeloproliferative Neoplasms MPN,是分化相對成熟的一系或多系骨髓細胞不斷地克隆性增殖所致的一組腫瘤性疾病，臨床表現為一系或多系的血細胞增生，伴肝、脾或淋巴結腫大，血細胞減少和/或增多、外周血出現幼紅、幼粒細胞、骨髓纖維化和髓外

2、造血。慢性粒細胞白血病 Chronic Myelocytic Leukemia CML真性紅細胞增多癥 Polycythemia vera PV 原發(fā)性血小板增多癥 Primary Thrombocytosis ET 原發(fā)性骨髓纖維化 Primary Myelofibrosis PMF JAK2-V617F突變 PV患者中檢出率95%~98%; ET和PMF患者中檢出率50%~60%。,,繼發(fā)MF,,JAK-STA

3、T信號途徑,在修訂的2008 WHO分類系統(tǒng)中，有無JAK2突變成為MPN主要的診斷指標。如果JAK2突變陽性，血紅蛋白增加，骨髓紅系細胞明顯增生可以診斷PV，即使血紅蛋白低于以往WHO規(guī)定的指標值，但卻持續(xù)超過正常值 20g/L的PV也可以確診。如果JAK2突變陽性，血小板持續(xù)大于450×109/L,骨髓巨核細胞增生，可以診斷ET。,MPN分類2008 WHO分類系統(tǒng),原發(fā)性骨髓纖維化,基本特征：

4、 不明原因骨髓彌漫性纖維組織和骨質增生，伴髓外造血?；緳C制： 增生血細胞（巨核細胞）釋放PDGF、TGF-β刺激成纖維細胞分裂和增殖。特有表現： PMF是造血細胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴結髓樣化生不是PMF發(fā)生后的代償現象，是本病特有表現。分期及進展特點： PMF按疾病進展分為纖維化前期和纖維化期。PMF可與其他類型MPN相互轉化,晚期骨髓衰竭,少數轉化為急性白

5、血病。,克隆性造血祖細胞（巨核系）異常增生,,巨核成熟障礙,在骨髓大量死亡,釋放PDGF TGF-β EGF,,,纖維母細胞分裂增殖 分泌膠原,,膠原蛋白在骨髓基質過度沉積,,MF,流行病學,發(fā)病率：少見，年發(fā)病率0.6-1.3/100000，美國發(fā)病率為1.5/10萬。男女發(fā)病率相似。中位生存時間：3.5-5.5年，約10％一15％的患者最終轉化為急性白血病。發(fā)病年齡：50-70歲（中位年齡65歲）少數病例會出現幼小兒童。病因：

6、不明,與接觸苯或電離輻射有關,某些病例呈常染色體隱性遺傳趨勢。,臨床表現：癥狀,多見于40歲以上的中老年人，中位年齡60歲。起病緩慢、隱匿，早期可無癥狀（30%），30%患者確診時無臨床表現。早期：乏力、低熱、盜汗、體重減輕等代謝亢進癥狀，或出現腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。進展期和晚期：多數患者出現心悸、氣促、出血、骨痛等。巨脾引起上腹部或全腹明顯飽脹或腫塊下墜感，合并脾周圍炎或脾梗死時出現脾區(qū)持續(xù)性疼痛甚

7、至劇痛。少數病例可因高尿酸血癥并發(fā)痛風及腎結石，也有合并肝硬化者。因肝及門靜脈血栓形成，可導致門靜脈高壓癥。,臨床表現：體征,皮膚粘膜蒼白，脾臟腫大，可呈巨脾，質地堅硬、表面光滑、無觸痛。肝臟輕度或中度腫大，淋巴結腫大不明顯。晚期可有出血、下肢浮腫等體征。巨脾是本病突出體征之一 ： 增大速度約為1cm/年。,實驗室檢查,血常規(guī)：正細胞正色素性貧血；脾功能亢進，紅細胞破壞；網織紅細胞通常在 0.02~0.05 之間。血涂片：紅細胞形

8、態(tài)大小不一 畸形（淚滴樣及多染性）。外周血中有幼粒-幼紅細胞（70%-90%）；白細胞數增多或正常，但很少超過 50 ×109/L以上，以成熟粒細胞為主，可見中幼及晚幼粒細胞，甚至出現少數原粒及早幼粒細胞。約 70% 患者的血涂片中性粒細胞堿性磷酸酶活性增高。血小板高低不一 (30% PLT↑)；功能往往有缺陷。無 Ph 染色體，無bcr/abl融合基因。晚期血小板和白細胞減少。骨髓干抽；有巨核細胞增殖和異型性，常伴有

9、網狀纖維或膠原纖維增生，或如無網狀纖維增多，巨核細胞的改變必須伴有骨髓有核細胞增多，且呈粒系細胞增殖而紅系細胞常減少（即纖維化前期的細胞期）。骨髓活檢可見大量網狀纖維組織，非均勻一致的纖維化改變。,淚滴樣紅細胞,,實驗室及影像學檢查,脾穿刺和涂片：脾梗死、纖維組織增生明顯、髓外造血；巨核細胞、各階段粒細胞、中幼紅細胞、晚幼紅細胞；淋、粒、紅、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。肝：如脾臟一樣有髓外造血，肝竇中見到幼稚紅細胞和巨核細胞，

10、幼稚粒細胞在肝脈區(qū)多見。CT/X線：骨質硬化JAK2基因突變：JAK2-V617F突變，12號外顯子突變生化檢查：血清堿性鱗酸酶、乳酸脫氫酶、尿酸、維生素B12可增高。血沉可輕度增快，基礎代謝率可增高。,脾組織的髓外造血，巨核細胞易見,骨髓纖維化導致骨髓竇變形，不成熟的造血干細胞進入竇內，隨血流進入外周血，種植在髓外造血部位。,骨髓病理分期,A.早期（全血細胞增生期）：造血細胞70%，伴輕度纖維組織增生B.中期（骨髓萎縮纖維化

11、）：造血細胞（以巨核細胞多見）30%，纖維組織50-60%，纖維增生，骨小梁增加C.晚期（骨髓纖維化和骨質硬化）：骨小梁30%，造血細胞大量減少，僅有大量巨核細胞,骨髓病理分期,PMF WHO 2008 診斷標準,a小到大的巨核細胞伴有核/漿比異常和深染的球形或不規(guī)則分葉的細胞以及密集成簇。b要求在血清鐵蛋白減低的情況下，鐵恢復治療不能使血紅蛋白升高到真性紅細胞增多癥的范圍，排除真性紅細胞增多癥是依據血紅蛋白和紅細胞壓積水平，不

12、需要測量紅細胞容積。c需要BCR-ABL陰性d需要沒有紅系和粒系發(fā)育異常e合并反應性骨髓纖維化狀況的患者，并不排除PMFf異常的程度可能是邊界性的或是明顯的,PMF WHO 2014 診斷標準,2015專家共識建議的治療方案,貧血治療：糖皮質激素、雄激素、EPO、沙利度胺。脾大治療：羥基脲、脾臟照射、脾切除。JAK2抑制劑：蘆可替尼。異基因造血干細胞移植。,干擾素治療,治療機理：抑制增生巨核細胞釋放PDGF、TGF

13、-β。治療方案：干擾素α-2b 300萬單位 皮下注射 3/周 聯(lián)合沙利度胺100-200mg 口服 1/晚。,病例特點,流行病學資料：老年女性，61歲，邯鄲人，農民，久居當地。慢性病程。癥狀：腹脹、納差3年，加重2個月。體征：消瘦，巨脾，肝大。既往史：體健。個人史：無特殊，不嗜煙酒。家族史：無特殊。,病例特點：實驗室檢查,貧血：正細胞正色素性貧血；100g/L以上。血涂片：紅細胞形態(tài)大小不一 畸形（

14、淚滴樣）。外周血中有幼粒-幼紅細胞。未查血涂片中性粒細胞堿性磷酸酶積分。白細胞數正常。血小板正常。流式細胞分析：髓系原始細胞比例不高，未見異常表型。未查 Ph 染色體，無bcr/abl融合基因。未報骨髓干抽；有巨核細胞增殖和異型性，粒系細胞增殖而紅系減少。骨髓活檢可見廣泛纖維組織。,病例特點：實驗室及影像學檢查,脾穿刺和涂片：未行。肝穿刺：未行。CT：骨質硬化。JAK2基因突變：未查。生化檢查：血清堿性鱗酸酶正常；乳

15、酸脫氫酶明顯升高；轉氨酶、膽紅素正常，白蛋白低；血尿酸正常。血沉正常，基礎代謝率？丙肝抗體陽性，HCV-RNA定量107iu/ml 。,PMF WHO 2014 診斷標準,初步診斷：1.病毒性肝炎 乙型 慢性輕度2.原發(fā)性骨髓纖維化,MF的動態(tài)預后積分系統(tǒng)(DIPSS)及治療建議,DIPSS年齡大于65歲,積1分;血色素小于100g/L,積2分;WBC大于25×109/L,積1分;外周血胚細胞≥1%,積1分;

16、全身癥狀,積1分依據積分水平將MF分為低危:0分;中危-1:1~2分;中危-2:3~4分;高危:5~6分。,MF的治療建議：低危且無癥狀者:觀察;中危-1且無癥狀者:觀察;中危-1有癥狀或貧血者:有癥狀者用JAK抑制劑;血細胞減少或既往用過JAK抑制劑者進入臨床試驗;貧血者可應用免疫調節(jié)劑、雄激素或EPO;中危-2和高危者:異體干細胞移植,JAK抑制劑或臨床試驗,預后,中位生存期報道不一，一般為4-5年，存活10年也不

17、少見脾大同時伴有脾功能亢進、門脈高壓進展期的高代謝可導致惡病質20%轉化為急性白血病,THANKS,肝腫大病因分析,感染性肝腫大：病毒：甲、乙、丙、丁、戊、庚型肝炎，傳單，黃熱病，風疹，麻疹，艾滋病，巨細胞病毒、單純瘡疹病毒、柯薩奇病毒、腺病毒、水痘-帶狀皰疹病毒感染。細菌：急性梗阻性化膿性膽管炎、慢性膽管炎、細菌性肝膿腫、肝結核、傷寒。真菌：放線菌病 隱球菌病 念球菌病 曲菌病 毛霉菌病。寄生蟲：阿米巴性肝膿腫、黑熱病、

18、瘧疾、錐蟲病。立克次體：斑疹傷寒,肝腫大病因分析,非感染性肝腫大：中毒：乙醇 異煙肼 利福平 對氨基水楊酸 對乙酰氨基酚 磺胺類 大環(huán)內酯類 紅霉素 四環(huán)素類（無喹諾酮類及氨基糖苷類）酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 單胺氧化酶抑制劑 苯妥英鈉 苯巴比妥 丙戌酸鈉 硫唑嘌呤 甲氨蝶吟 胺碘酮甲基睪丸酮 口服避孕藥 四氯化碳 氯仿 重金屬 磷 砷 聚氯乙烯 黃曲霉素。肝臟淤血：三尖瓣狹窄或關閉不全 心肌炎或心肌病 先天性心臟病 縮窄性心包

19、炎 心包填塞 心衰 肝靜脈阻塞等。膽汁淤積：肝內膽汁淤積（PBC、PSC），肝外膽汁淤積（膽總管結石、膽管癌、胰頭癌、壺腹癌）。,肝腫大病因分析,非感染性肝腫大：代謝障礙：肝淀粉樣變性 肝豆狀核變性 血色病 卟啉病 肝糖原過多癥 膽固醇酯貯積病 神經節(jié)苷酯病 多糖沉著癥 半乳糖血癥 遺傳性果糖不耐癥 抗胰蛋白酶缺乏癥 酪氨酸代謝紊亂癥等。血液病：各種血液病，尤其是多發(fā)性骨髓瘤 骨髓纖維化。膽汁淤積：肝內膽汁淤積 肝外膽汁淤積 膽

20、總管結石膽管癌胰頭癌 壺腹癌。肝硬化：各種原因引起的肝硬化。肝腫瘤：原發(fā)性肝癌 繼發(fā)性肝癌 肝母細胞瘤 類癌 肝腺瘤 囊腺瘤 肝血管肉瘤 肝血管內皮瘤 肝海綿狀血管瘤 成人肝臟多囊病 肉芽腫性肝病。,脾腫大病因分析,感染性脾腫大：急性感染：病毒感染、立克次體感染、細菌感染、螺旋體感染、寄生蟲感染。慢性感染：見于慢性病毒性肝炎、慢性血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病等。,脾腫大病因分析,非感染性脾腫大：淤血：肝硬化、慢性充血性右心衰竭、

21、慢性縮窄性心包炎或大量心包積液、特發(fā)性非硬化性門脈高壓癥等。血液?。焊鞣N類型的急慢性白血病、紅白血病、紅血病、惡性淋巴瘤、惡性組織細胞病，特發(fā)性血小板減少性紫癜、溶血性貧血、真性紅細胞增多癥、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、脾功能亢進癥等。結締組織病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、結節(jié)性多動脈炎等。組織細胞增生癥：勒-雪病、黃脂瘤病綜合征、嗜酸性肉芽腫。脂質沉積癥：戈謝病、尼曼-匹克病。,肝脾腫大病因分析,感染：病毒、細菌、寄生蟲、立克次體。